ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2013, том 39, № 3, с. 104-113
ОБЗОРЫ
УДК: 576.12
Редакционная коллегия и редакционный совет журнала "Физиология человека" поздравляют Людмилу Борисовну Буравкову с юбилеем и желают ей крепкого здоровья, творческих успехов и плодотворной научной деятельности.
ПАРАКРИННАЯ АКТИВНОСТЬ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК И ЕЕ ОСОБЕННОСТИ
В УСЛОВИЯХ ГИПОКСИИ
© 2013 г. Е. Р. Андреева, Л. Б. Буравкова
ФГБУНГНЦРФ — Институт медико-биологических проблем РАН, Москва Поступила в редакцию 05.02.2013 г.
Мультипотентные мезенхимальные стромальные (стволовые) клетки (ММСК) играют важную роль в структурном и функциональном равновесии в тканях и репаративном ремоделировании. Спектр растворимых медиаторов, продуцируемых ММСК, очень широк и включает молекулы, обладающие иммуномодуляторными, антиапоптотическими, проангиогенными, стромаобразующими, хе-моаттрактивными и другими эффектами. Факторы микроокружения, такие как межклеточное взаимодействие, органический матрикс и парциальное давление кислорода, могут существенным образом влиять на профиль паракринных медиаторов, синтезируемых ММСК, и, соответственно, изменять их биологическую активность. Настоящий обзор посвящен анализу современных данных относительно паракринной активности ММСК с учетом специфики их физиологических тканевых ниш, характеризующихся гипоксическими значениями содержания кислорода.
Ключевые слова: мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), паракринные медиаторы, гипоксия.
Б01: 10.7868/80131164613030041
Мультипотентные мезенхимальные стромальные (стволовые) клетки (ММСК) представляют важную составляющую пула малодифференциро-ванных стромальных клеток взрослого организма. Важнейшим свойством ММСК является их способность обеспечивать структурное единство тканей, формируя строму органов, причем их роль не сводится к обеспечению механического каркаса. Интенсивные исследования этих клеток привели к пониманию того, что они способны отвечать на различные хемоаттрактивные физиологические и патофизиологические стимулы и, благодаря своей специфической локализации в периваскулярном пространстве, мигрировать в поврежденные ткани-мишени, способствуя обеспечению процесса репарации за счет формирования более коммити-рованных клеточных элементов в тканях мезенхи-мального происхождения (кость, жировая ткань, хрящ и некоторые другие) [1].
Кроме того, оказалось, что ММСК способны продуцировать широкий спектр биологически активных молекул, опосредующих их физиологические эффекты. В настоящее время высказываются
предположения, что именно секреторная активность ММСК вносит основной вклад в их регенеративный потенциал [2, 3]. Для проявления свойств ММСК существенное значение имеют условия их тканевого микроокружения, важнейшим физическим фактором которого является низкое парциальное давление кислорода [4—6]. Известно, что в гипоксических условиях происходит изменение энергетического метаболизма ММСК в направлении преобладания аэробного гликолиза, что, в свою очередь, сопровождается изменениями в пролиферативной активности и способности к мультилинейной дифференциров-ке [7, 8]. Вне всякого сомнения, гипоксическое микроокружение может модулировать и пара-кринную активность ММСК, что существенным образом отразится на реализации их биологических функций.
ММСК как источник "трофических" медиаторов
Способность ММСК продуцировать широкий спектр цитокинов и ростовых факторов, которые
могут влиять на другие клетки в их микроокружении, была продемонстрирована достаточно давно [9]. "Ассортимент" продуцируемых молекул и характер их изменения под влиянием различных факторов, например, при индукции дифференци-ровки, практически не зависит от индивидуальных характеристик донора (возраст, пол, состояние здоровья). При этом конститутивные значения экспрессии этих молекул у различных доноров могут отличаться на порядок [2]. Способность клеток секретировать различные биологически активные вещества является отражением их функционального состояния и влияния локального микроокружения. Понятно, что по мере дифференцировки ММСК к конечному тканеспецифичному фенотипу количество и спектр секретируемых факторов изменяются. Хорошо известно, что продуцируемые медиаторы могут регулировать функциональный статус и активность как тех клеток, которые их синтезируют, по принципу обратной связи, так и окружающих клеток (аутокринные и паракринные эффекты). Такая секреторная активность может оказывать существенное влияние на динамику клеточных популяций. К примеру, строма костного мозга, формируемая ММСК, не только обеспечивает соединительнотканное пространство для "заякоривания" клеток, но и является источником медиаторов, поддерживающих жизнеспособность, самообновление и дифференцировку гемопоэти-ческих и сосудистых клеток [10]. В таких тканевых нишах происходит формирование и развитие различных гемопоэтических ростков. Контроль этого процесса со стороны ММСК осуществляется за счет ростовых факторов и цитокинов, что подтверждается результатами исследований in vitro, когда ММСК полностью обеспечивали рост и диффе-ренцировку гемопоэтических клеток [11, 12].
Эффект секретированных ММСК медиаторов может быть как прямым, так и опосредованным, и может реализовываться одновременно: прямое воздействие — за счет влияния на внутриклеточный сигналинг, опосредованное — за счет индукции других клеток к продукции функционально активных медиаторов. Каплан и Деннис [2] предложили называть такие непрямые эффекты "трофическими" по аналогии с исходным физиологическим понятием, применяемым к биоактивным молекулам, которые выделяются из нервных окончаний, но не являются нейромедиаторами [13]. Предполагается, что ММСК могут иметь две различные функции: 1) обеспечивать замещение поврежденных клеток в мезенхимальных тканях, 2) оказывать трофические эффекты на клеточное микроокружение, не образуя новые дифференцированные мезенхимные клетки, а влияя на регенерацию клеток или тканей только за счет биоактивных факторов [2].
В настоящее время все более преобладающим становится мнение, что именно секреторная ак-
тивность ММСК вносит основной вклад в реализацию их регенеративного потенциала. Спектр биоактивных молекул, продуцируемый ММСК, очень широк, а регулируемые этими метаболитами функции клеток крайне разнообразны. Количество идентифицированных медиаторов, продуцируемых ММСК, все время увеличивается. В обзоре да Силва Мейрелес [14] предложено несколько основных пулов биологически активных факторов ММСК, которые сформированы с учетом опосредуемых этими молекулами эффектов: а) антиапо-птотические (фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), инсу-линоподобный фактор роста (IGF-1), станиокаль-цин-1, тканевой фактор роста (TGF-p), грануло-цитарно-макрофагальный фактор роста (GM-CSF); б) проангиогенные (VEGF, IGF-1, фактор роста тромбоцитов (PDGF), хемоаттрактантный белок для макрофагов (MCP-1), фактор роста фибробластов (bFGF), интерлейкин(ИЛ)-б); в) иммуномодуляторные (2,3-диоксигеназа (IDO), монооксид азота (NO), простагландин Е2 (PGE2), неклассический антиген гистосовместимости (HLA-G), HGF, TGF-p, фактор ингибирования лейкемии (LIF), ИЛ-10); г) стимулирующие пролиферацию тканевых стволовых и прогениторных клеток (фактор роста стволовых клеток (SCF), LIF, макрофагальный фактор роста (M-CSF), фактор стромальных клеток (SDF-1), ангиопоэтин-1); д) ингибирующие фиброз и образование рубцов при ишемии — HGF, bFGF (и, возможно, адреномеду-лин); е) хемоаттрактанты — эта группа, включающая по крайней мере 15 хемокинов, опосредующих миграцию лейкоцитов в поврежденные ткани, включая хемоаттрактантный белок для макрофагов (МСР-1), белок, ингибирующий макрофаги (MIP-1), хемокиновый (С-С мотив) лиганд 5 (ССЦ) 5, ИЛ-8, SDF-1 (см. обзор [14]). Кроме того ММСК способны продуцировать факторы, способствующие росту нейронов — нейротрофиче-ский фактор мозга (BDNF) [15, 16], морфогенезу тканей — костный морфогенетический белок (BMP)-2, -4, -7 [17]. Конечно, отнесение того или иного фактора к определенной группе является достаточно условным, поскольку многие из них обладают плейотропным действием (например, VEGF, ИЛ-6, TGF-p). Тем не менее, представляется интересным более подробно обсудить имеющиеся данные по биологической активности перечисленных выше медиаторов.
Антиапоптотические эффекты. В тех случаях, когда ММСК вводятся в область повреждения, первый ожидаемый эффект — это уменьшение гибели клеток ткани реципиента. Действительно, такой поддерживающий эффект можно видеть как в экспериментальных моделях повреждения, так и при сокультивировании ММСК и клеток возможных тканей-мишеней. Тогел с соавт. [18] показали, что в модели острой почечной недостаточности
(повреждение при ишемии/реперфузии) у крыс ММСК после инфузии прикреплялись к эндотелию микроциркуляторного русла в почках, что способствовало снижению апоптоза в прилежащих эндотелальных клетках [18]. Для того, чтобы выявить факторы, ответственные за ренопротек-тивный эффект, авторы исследовали кондиционированную среду (КС) ММСК и обнаружили в ней VEGF, HGF и IGF-1. В этой же работе было показано улучшение пролиферации и жизнеспособности эндотелиальных клеток аорты крыс в системе in vitro. Обнаружено также, что введение кондиционированной среды от ММСК крысам с D-галак-тозамин-индуцированным повреждением печени приводило к увеличению выживаемости и препятствовало появлению биомаркеров повреждения печени [19]. In vitro использование кондиционированной среды от ММСК обеспечивало 90% снижение апоптотической гибели гепатоцитов и трехкратное увеличение числа пролиферирующих гепатоцитов. Это сопровождалось увеличением экспрессии 10 генов, которые ответственны за репликацию гепатоцитов. КС от ММСК в монокультуре не обеспечивала антиапоптотического воздействия на облученные ультрафиолетом фибро-бласты, однако при сокультивировании этих двух типов клеток эффект появлялся, предположительно, за счет активации синтеза в ММСК станнио-кальцина-1 — гормоноподобного пептида, регулирующего минеральный метаболизм и обладающего п
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.