УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2010, том 41, № 2, с. 3-26
УДК 612.821.6 (616.89-008): 577.157
ПЕПТИДЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ЭМОЦИОНАЛЬНО-МОТИВАЦИОННОГО ПОВЕДЕНИЯ
© 2010 г. Н. А. Крупина, Н. Н. Хлебникова
Учреждение Российской АМН НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва
В обзоре проведен анализ участия регуляторных пептидов разных групп в организации эмоцио-нально-мотивационной деятельности путем сопоставления экспериментальных и клинических данных, обращено внимание на существующие в настоящее время противоречия. Рассмотрены вопросы вовлеченности пептидаз в эти процессы. Высказывается предположение, что изменение активности пептидаз может быть не только регулирующим, но и триггерным звеном в механизмах формирования эмоционально-мотивационных нарушений.
Ключевые слова: эмоционально-мотивационное поведение, пептиды, пептидазы.
Большинство исследователей в области ней-робиологии относят к эмоциям такие физиологические состояния, которые возникают в ответ на внутренние и/или внешние раздражители и сопровождаются появлением субъективных переживаний: удовольствие или неудовольствие, интерес/поиск, удовлетворение, печаль, злость, тревога/страх, отвращение (аверсия), радость, удивление, презрение, смущение, чувство вины. Этот список может быть значительно расширен. Особо выделяют устойчивое эмоциональное состояние - настроение, во многом определяющее поведение особи, и конфликтные эмоциональные состояния - аффект, эмоциональный стресс и фрустрации [61, 66].
В настоящее время не существует общепринятой теории эмоций [33, 34, 112, 182]. По определению признанного специалиста в области нейрофизиологии эмоций, автора потребност-но-информационного подхода к их изучению, П.В. Симонова [18], эмоции представляют собой отражение мозгом человека и животных какой-либо актуальной потребности и вероятности ее удовлетворения, которую мозг оценивает на основе ранее приобретенного опыта. По нейрофизиологическим механизмам потребность трансформируется в мотивацию, побуждающую организм к действию для удовлетворения возникшей потребности. Анатомическим субстратом биологических потребностей считают нервные центры гипоталамуса (мотивациогенные центры) [21]. В организации мотивированного целенаправленного поведения участвуют структуры лимбической системы (прозрачная перегородка,
гиппокамп, парагиппокампальная, зубчатая и поясная извилины, миндалина, мамиллярные тела и др.), неокортекс (префронтальная и орбито-фронтальная кора) и ряд эмоциогенных структур (тегментальная область, прилежащее ядро и др.), которые наряду с названными вовлечены в оценку достигнутого результата [33, 188]. Исходя из предложенного понимания эмоций и мотиваций, практически невозможно говорить об эмоциях, исключая их мотивационные составляющие. Разделяя такую точку зрения, в настоящей работе мы будем рассматривать эмоционально-мотивацион-ное поведение (ЭМП) как единое целое.
Базовые составляющие ЭМП - потребности. Среди них можно выделить независимые по своему происхождению группы: витальные, социальные и идеальные (например, потребность познания) [18]. В настоящей работе мы ограничимся анализом участия пептидергических систем в реализации только основных, в большинстве случаев витальных, потребностей. Это, в первую очередь, потребности в пище, воде, температурном комфорте, сне, безопасности, призванные обеспечить существование особи, а также потребность в социальных контактах, необходимая для сохранения вида в целом. Мы не будем рассматривать потребности когнитивного характера (за исключением потребности в новизне, лежащей в основе ориентировочно-исследовательской деятельности), сексуальную мотивацию и мотивацию избегания боли, так как анализ участия пептидерги-ческих систем в механизмах развития каждой из указанных потребностей и мотиваций - это предмет отдельного обзора.
Вероятность удовлетворения потребности может быть высокой или низкой, что приводит к возникновению соответственно положительно или отрицательно окрашенных эмоций. Об изменении эмоционально-мотивационного состояния у животных судят по характеру поведенческих реакций, направленных на удовлетворение насущных потребностей. Тревожность и депрес-сивность, проявляющаяся снижением жизненно важных мотиваций, являются формами эмоционального реагирования, входящими в репертуар нормальной поведенческой активности животных и человека. В клинике пролонгирование этих форм ЭМП, усиление их выраженности до степени, неадекватной внешним воздействиям, характерно для целого ряда психоневрологических нозологий, в число которых входят тревожные расстройства и расстройства настроения [15]. В экспериментальной практике выявление признаков тревожности и депрессивности в поведении животных, часто в условиях стрессирования, является наиболее распространенной оценкой эмо-ционально-мотивационного состояния особи.
Нейрофизиологические механизмы формирования ЭМП неразрывно связаны с лежащими в их основе нейрохимическими процессами, среди которых важная роль регуляции практически всех физиологических функций принадлежит пептидам разных групп [2, 3, 5, 6]. Как сигнальные вещества (нейротрансмиттеры, нейромодуляторы, нейро-гормоны) [205], пептиды обеспечивают коммуникацию клеток путем паракринной, эндокринной и аутокринной регуляции [107, 146]. Способность одного и того же пептида играть разные роли в различных органах и тканях в зависимости от потребностей и внешних условий [5, 6], многочисленные обратные связи, "включение" цепных реакций или пептидного каскада как отражение функционирования регуляторного континуума пептидов при "нажатии на клавишу" одного пептида [2, 11], наличие нескольких лигандных групп, предназначенных для связывания на разных клеточных рецепторах, наконец, само биологическое разнообразие пептидов - все это лежит в основе их действия как универсальных биологических регуляторов.
Изучение вклада пептидергических механизмов в осуществление эмоционально-мотивацион-ной деятельности предполагает оценку влияния на поведение не только самих регуляторных пептидов, но и участников их обмена. Известно, что тканеспецифический процессинг или посттрансляционная модификация пептидов - необходимое условие проявления их регуляторной активности -осуществляется путем ограниченного протеолиза пептидгидролазами (пептидазами) и протекает в
несколько этапов с первоначальным отщеплением сигнального пептида от препропептида/препро-гормона соответствующей сигнальной пептидазой с последующим протеолитическим преобразованием пропептида/прогормона до биологически активных соединений [5, 88, 107, 205]. Деградация этих биологически активных соединений также происходит путем протеолиза [7, 17]. Таким образом, "на сцену выходят" обладающие широкой субстратной специфичностью пептидазы, от активности которых зависит уровень пептидов/ пептидных гормонов в органах, тканях и клетках.
Подробные данные по истории открытия пептидов и пептидных гормонов, их распространенности в органах и тканях, в структурах мозга, в регуляции основных физиологических функций приведены в недавно вышедшем в свет справочном пособии [6]. В настоящей работе мы не будем акцентировать внимание на отнесении того или иного пептида к определенной группе, поскольку это деление достаточно условно, и подробно рассмотрим современное состояние проблемы участия пептидергических систем в реализации ЭМП на примере наиболее изученных регулятор-ных пептидов с учетом возможной роли пептидаз разных подгрупп в этих процессах.
Большинство экспериментов, направленных на выявление роли какого-либо вещества в нейробио-логических процессах, можно уложить в схемы "от вещества - к состоянию" и "от состояния - к веществу". В последнее время в связи с развитием генетических методов анализа стала широко применяться схема "от изменения экспрессии генов - к состоянию", которую можно рассматривать как своего рода модификацию привычной схемы "от вещества - к состоянию". Сопоставление данных, полученных по этим трем основным схемам, с клиническими данными дает возможность составить достаточно ясное представление об участии вещества в исследуемых процессах и, что немаловажно, выявить существующие противоречия - "конфликтные точки", которые могут служить отправным пунктом для будущих экспериментов. При анализе недавно полученных данных мы будем придерживаться логики этих схем.
РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПЕПТИДЫ/ПЕПТИДНЫЕ ГОРМОНЫ
Вещество Р участвует в реализации ответа на стресс-воздействия, а его нейрокининовые рецепторы ЫК-1 вовлечены в регуляцию аффективных состояний, что показано в многочисленных исследованиях [105]. Так, в экспериментах по схеме
"от вещества - к состоянию" центральное введение пептида и его С-концевых фрагментов (6-11) и (7-11) в дорзальный отдел околопроводного серого вещества или в желудочки мозга (в/ж) провоцировало появление состояния тревожности и страха у крыс в приподнятом крестообразном лабиринте (ПКЛ) [68, 73]. Антагонисты ЖК-1-ре-цепторов подавляли эти эффекты [67] и уменьшали вызванную изоляцией тревожность у морских свинок [132].
В экспериментах по схеме "от состояния - к веществу" у крыс было обнаружено высвобождение вещества Р в структурах мозга, вовлеченных в генез реакции на стресс и тревожность (медиальные ядра миндалины, латеральная перегородка, прилежащее ядро, "голубое" пятно), в ответ на жесткий иммобилизационный стресс и на мягкое стрессогенное воздействие - помещение в ПКЛ [75, 76]. Антагонист ЫК-1 -рецепторов, экспрес-сированных в областях мозга, опосредующих стресс-реакцию, страх и аффект [105], в условиях его в/ж введения блокировал тревожно-подобное поведение у стрессированных крыс и уменьшал стресс-индуцированную экспрессию с-Роу-гена в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса (ПВЯ, критическая зона нейроэндокринной стресс-оси) и латеральной перегородке. При остром стрессе в тесте принудительного плавания было обнаружено усиление высвобождения вещества Р в латеральной перегородке мозга, которое уменьшалось под влиянием антагониста ЖК-1-рецепторов, введенного в эту структуру [74]. Трехнедельный хронический непредсказуемый мягкий стресс,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.