ОНТОГЕНЕЗ, 2011, том 42, № 2, с. 159-160
ПИСЬМО В РЕДАКЦИЮ
УДК 575.18
Письмо в редакцию журнала "ОНТОГЕНЕЗ" В декабрьском номере журнала "Cell" опубликована статья группы исследователей под руководством Матиаса Трейера "Somatic Sex Reprogramming of Adult Ovaries to Testes by FOXL2 Ablation" Cell, Volume 139, Issue 6, 1130-1142, 11 December 2009.
История и открытие ключевого гена, определяющего направление развития семенников у млекопитающих, была связана почти c двадцатилетним поиском тестис — детерминирующего фактора (TDF), которая завершилась открытием гена SRY, полоопределяющая функция которого была подтверждена в эксперименте с трансгенными мышами ХХ, несущими 14kb фрагмент этого гена (Sinclair et al., 1990, Koopman et al., 1991). Ген SRY относится к семейству SOX транскрипционных факторов и является регулятором других генов в каскадной цепи превращения бипо-тенциальной гонады в семенники. Первым таким геном является SOX9, который определяет диф-ференцировку гранулезных и стероидогенных клеток в клетки Сертоли и клетки Лейдига соответственно. В случае отсутствия функции ключевых генов SRY и SOX9 бипотенциальная гонада дифференцировалась в яичники (Dinapoli, Capel, 2008). Ключевые гены развития яичников также были идентифицированы, это Dax1, Wnt4, Rspo1 и Foxl2, мутации которых приводили к реверсии пола.
Использование метода сайт направленной рекомбинации и возможность получения индуцируемой делеции по гену FOXL2 у взрослых мышей привели к неожиданным результатам. Ранее было установлено, что аутосомный ген FOXL2 содержит ДНК связывающий домен (fork head domain), известный также под названием летящая спираль ('winged helix') и принадлежит к семейству FOX транскрипционных факторов (Schmidt et al., 2004, Uda et al., 2004). Функция белка FOXL2 связана с регуляцией направления развития клеток в течение эмбриогенеза. Мутации этого гена связаны с нарушением развития глазного века (BPESI, и BPESII - blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome), BPESI сопровождается еще и недоразвитием яичников и бесплодием (Crisponi et al., 2001).
Этот ген экспрессируется в течение всей жизни у особей женского пола, поэтому сотрудники Европейской лаборатории молекулярной биологии в Германии, под руководством Матиаса Трайера, решили проверить, что произойдет, если этот ген удалить у взрослых мышей с нор-
мально сформированными яичниками с помощью сайт-специфической рекомбинации. Для этого были созданы линии мышей с Сге-ЬохР сайтами: одна линия самок (/ох12Щ имела ген /ох12, фланкированный ЬохР сайтами, и другая Я26СгеЕЯТ2;/ох12г^^ с геном рекомбиназы (Сге), слитым с геном рецептора эстрогена (ЕКТ2), чувствительного к тамоксифену, который является нестероидным антинеопластическим эстрогеном. Активность рекомбиназы можно было регулировать введением тамоксифена. У 8-недельных мышей ХХ Я26СгеЕЯТ2;/ох12г^^ после действия тамоксифена происходило удаление гена /ох12 и уже через три недели наблюдалась гистологическая картина, свидетельствующая о трансдиффе-ренцировке гранулезных клеток и клеток Теки в Сертоли-подобные и Лейдига-подобные клетки. Линия (/охО??) использовалась как контроль. Трансдифференцировка была подтверждена и на молекулярном уровне. Перепрогаммированные клетки секретировали тестостерон на таком же уровне, как и у самцов ХУ. Планируя этот эксперимент Трайер с сотрудниками ожидали, что удаление гена /ох12 приведет к дегенерации ооцитов, но в целом организм сохранит все физиологические признаки женского пола. Вместо этого у животных произошла полная трансдифференцировка яичников в семенники. Экспрессия гена /ох12 в течение всей жизни свидетельствует о его необходимости для предотвращения трансдифферен-цировки яичников в семенники у взрослых мышей. Как было ранее установлено, основную роль в дифференцировке гранулезных и стероидоген-ных клеток в клетки Сертоли и Лейдига принадлежит гену 80X9. Результаты, полученные по установлению функции гена ¥0ХЬ2 и его взаимодействия с другими генами, дают основание для расширения представлений о функциях и роли гена 80X9 в процессе дифференцировки пола у млекопитающих
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Koopman P., Gubbay J., Vivian N., Goodfellow P., Lov-ell-Badge R. Male development of chromosomally fe-
160
АСЛАНЯН, СОЛДАТОВА
male mice transgenic for SRY//Nature. 1991. Vol. 351. P. 117-121.
2. Dinapoli L., Capel B. SRYand the standoff in sex determination // Mol. Endocrinol. 2008. Vol. 22. P. 1-9.
3. Crisponi L, Deiana M., Loi A., Chiappe F, Uda M, Amati P., Bisceglia L, Zelante L, Nagaraja R., Porcu S. et al. The putative forkhead transcriptional FOXL2 is mutated in blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome // Nat. Genet. 2001. Vol. 27. P. 159-166.
4. Uhlenhaut N.H., Jakob S., Anlag K., Eisenberger T., Sekido R., Kress J., TreierA.-C, Klugmann C, Klasen C,
Holter N.I., Riethmacher D., Schütz G., Cooney A.J., Lovell-Badge R, Treier M. Somatic sex reprogramming of adult ovaries to testes by FOXL2 ablation // Cell. 2009. Vol. 139. Issue 6. P. 1130-1142.
Сотрудники кафедры генетики Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова
Профессор М.М. Асланян и доцент О.П. Солдатова
Сдано в набор 12.01.2011 г. Подписано к печати 01.02.2011 г. Формат бумаги 60 X 881/8
Цифровая печать Усл. печ. л. 10.0 Усл. кр.-отт. 1.1 тыс. Уч.-изд. л. 10.1 Бум. л. 5.0
Тираж 102 экз. Зак. 1123
Учредитель: Российская академия наук, Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН
Издатель: Российская академия наук. Издательство "Наука", 117997 Москва, Профсоюзная ул., 90 Оригинал-макет подготовлен МАИК "Наука/Интерпериодика" Отпечатано в ППП "Типография "Наука", 121099 Москва, Шубинский пер., 6
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.