ИЗВЕСТИЯ РАН. СЕРИЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ, 2014, № 5, с. 437-447
БИОЛОГИЯ РАЗВИТИЯ
УДК 612.017.1:57.032577.171.52:577.17.05
ПЛАСТИЧНОСТЬ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ
В РАННЕМ РАЗВИТИИ
© 2014 г. Л. А. Захарова
Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, 119334 Москва, ул. Вавилова, 26
E-mail: zakharova-l@mail.ru Поступила в редакцию 06.02.2014 г.
Представлен анализ собственных и литературных данных о взаимном морфогенетическом влиянии нейроэндокринной и иммунной систем на их становление и функционирование у млекопитающих. Обосновывается, что в раннем онтогенезе нейрогормоны контролируют рост и дифференцировку различных тканей организма, в том числе и лимфоидной. В свою очередь, пептиды тимуса влияют на развитие гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и гонадной систем. Воздействия различных неблагоприятных факторов или изменения физиологических концентраций гормонов в критические периоды развития этих систем изменяют их функции, а пластичность физиологических систем в раннем онтогенезе позволяет адаптироваться организму к новым условиям. Нарушения взаимодействий нейроэндокринной и иммунной систем в перинатальный период индуцируют у потомства предрасположенность к различным заболеваниям.
DOI: 10.7868/S0002332914050154
Согласно сформировавшимся представлениям воздействия окружающей среды на развивающийся организм играют решающую роль в становлении и функционировании физиологических систем. Стресс, травма, неправильное питание, фармакологические воздействия, бактериальное или вирусное инфицирование в раннем развитии могут изменять формирование нейро-эндокринной, иммунной, репродуктивной и сердечно-сосудистой систем у людей и животных. Пластичность многих систем позволяет развивающемуся организму бороться с воздействием неблагоприятных факторов. В то же время эти изменения могут лимитировать функции на длительный срок и вызывать развитие эндокринных, метаболических, аутоиммунных и психических расстройств (Cameron et al., 2008; Zakharova, 2009). Наиболее чувствительны к неблагоприятным воздействиям процессы, происходящие в так называемые критические периоды и включающие в себя эмбриональное развитие, младенчество, детство и подростковый возраст (Shulz et al., 2009; Charmandari et al., 2012).
В постнатальный период нормальное функционирование систем, и в первую очередь нейроэн-докринной и иммунной, определяется их взаимодействиями в раннем развитии. Ведущую роль во взаимодействии нейроэндокринной и иммунной систем играют нейромедиаторы и гормоны гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГНС) и гипоталамо-гипофизарно-гонадной систем (ГГГС). У взрослых особей они контролируют
специфические функции организма, тогда как в пренатальном онтогенезе нейрогормоны программируют структуру и функции различных систем плода (Fowden, Forhead, 2004; Zakharova, 2009). Несмотря на формирование взаимосвязей нейроэндокринной и иммунной систем уже в эмбриональном развитии, к рождению эти системы не достигают полной функциональной зрелости (Provinciali, Fabris, 1991). Изменения физиологических концентраций нейрогормонов или воздействия различных стрессогенных стимулов в перинатальный период могут приводить к нарушениям регуляции развития как нейроэнокрин-ной, так и иммунной систем.
Цель работы — анализ собственных и существующих в литературе данных о взаимном регу-ляторном влиянии нейроэндокринной и иммунной систем млекопитающих на их становление и функционирование в нормальных физиологических условиях и при патологических состояниях.
РОЛЬ ГГГС В РАЗВИТИИ И ФУНКЦИОНИРОВАНИИ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ
Еще в 1898 г. было описано увеличение массы тимуса у кроликов после их кастрации. Однако объяснить наблюдаемый феномен тогда не смогли, и только с 1970 г. начали накапливаться экспериментальные данные, доказывающие влияние половых стероидов на развитие центральных ор-
ганов иммунной системы — тимуса и костного мозга. Несмотря на сходное влияние мужских и женских половых гормонов на тимус, они по-разному воздействуют на субпопуляционный состав лимфоцитов. Эстрогены вызывают уменьшение числа незрелых кортикальных Т-лимфоцитов и увеличение содержания более зрелых форм, тогда как под действием андрогенов наблюдается увеличение числа незрелых форм Т-лимфоцитов (Olsen, Kovacs, 1996, 2001). Введение тестостерона кастрированным в двухнедельном возрасте самкам мышей линии NZB/NZW, страдающим гло-мерулонефритом, аутоиммунным заболеванием с летальным исходом к 8—14 мес., продлевает им жизнь. В то же время введение эстрадиола кастрированным самцам ускоряет их гибель (Provinciali, Fabris, 1991). Тестостерон продлевает жизнь самцам, страдающим рассеянным склерозом, экспериментальной моделью которого является аутоиммунный энцефаломиелит, тогда как самки более восприимчивы к этому заболеванию (Van den Broek et al., 2005). Тестостерон обусловливает протективный эффект и на течение инфекционных заболеваний. У самцов мышей, генетически устойчивых к заражению бактериальным эндотоксином (Salmonella enteritis), обнаружена высокая концентрация тестостерона. У самцов, чувствительных к этой инфекции, концентрация тестостерона значительно уменьшается через 14 сут после введения эндотоксина (Zala et al., 2008).
В нормальных физиологических условиях титры циркулирующих в крови иммуноглобулинов всех классов у самок выше, чем у самцов. Эстрогены стимулируют их образование. Избыток эстрогенов вызывает снижение массы тимуса (таблица). В тимусе наблюдается подавление диффе-ренцировки регуляторных и цитотоксических Т-лимфоцитов. Миграция незрелых субпопуляций лимфоцитов из тимуса во вторичные лимфо-идные органы приводит к значительному увеличению их числа в селезенке и лимфатических узлах. В результате нарушения отрицательной селекции в тимусе появляются аутореактивные Т-лимфоциты (Chapman et al., 2009). Эстрогены повышают также число аутореактивных В-лим-фоцитов и содержание циркулирующих аутоан-тител у самок мышей с аутоиммунными процессами различной этиологии (Olsen, Kovacs, 1996; Tanriverdi et al., 2003).
Снижение содержания половых гормонов после пре- и постпубертатной кастрации самцов мышей вызывает гипертрофию тимуса, увеличение числа тимоцитов, усиление реакции отторжения трансплантата. В первую неделю после кастрации наблюдается повышение пролифератив-ной активности тимоцитов, а в последующие дни происходит двукратное увеличение массы тимуса. Введение тестостерона кастрированным животным приводит к быстрому снижению массы
тимуса в результате активации программы апо-птоза (Olsen, Kovacs, 2001). Один из возможных механизмов этих процессов — увеличение в тимусе содержания гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ), стимулирующего пролиферацию тимоци-тов (Захарова и др., 2000; Zakharova et al., 2005). Половые стероиды модулируют процессинг предшественника ГРГ, содержание которого в тимусе намного выше, чем в гипоталамусе. Показано, что у кастрированных крыс концентрация мРНК ГРГ не изменяется, а содержание ГРГ увеличивается, что свидетельствует о посттрансляционном эффекте тестостерона, подавляющего процес-синг предшественника (Azad et al., 1998).
Половые стероиды контролируют также диф-ференцировку остеокластов, мезенхимных стволовых клеток, миело- и лимфопоэз в костном мозге (Hong et al., 2006; Carreras et al., 2008). Кастрация самцов и самок приводит к повышению числа пре-В-лимфоцитов в костном мозге и зрелых В-лимфоцитов в селезенке (Olsen, Kovacs, 2001). В то же время увеличение концентрации эстрогенов в период беременности сопровождается снижением числа В-лимфоцитов в костном мозге практически на всех стадиях их дифферен-цировки (Tanriverdi et al., 2003).
Иммуномодулирующие эффекты половых гормонов на численность и функционирование Т- и В-лимфоцитов осуществляются только в присутствии ГРГ (Jacobson, Ansari, 2004). Предполагается, что ГРГ может изменять течение аутоиммунных заболеваний, в частности красной системной волчанки (Jacobson, 2000). Введение антагониста ГРГ мышам-гибридам F1 (SWR х х NZB) приводит к снижению общего содержания иммуноглобулинов класса G (IgG) и антител к ДНК, а также выраженности клинических проявлений заболевания и увеличению продолжительности жизни. В то же время после введения ГРГ или его аналогов наблюдается обострение заболевания у самок мышей, но не самцов. Подобное действие ГРГ сохраняется после препубертатной овариэктомии самок и не проявляется после кастрации самцов мышей, что может быть связано с отдаленным влиянием половых стероидов, присутствующих в организме до проведения гонадэктомии. Все это согласуется с наблюдением, особенно в период беременности, большей подверженности к аутоиммунным заболеваниям самок, чем самцов.
Наблюдаемые эффекты в течение аутоиммунных заболеваний могут быть следствием половых различий в экспрессии ГРГ-рецепторов или G-белков (Jacobson, 2000). После двухнедельной обработки ГРГ экспрессия ГРГ-рецепторов и связывание их лиганда в селезенке овариэктоми-рованных, но не кастрированных мышей подавляется. ГРГ реализует свое действие через рецепторы, связанные с двумя высокогомологичными
Влияние фетальных гормонов и моноаминов на развитие иммунной системы
Фетальные нейрогормоны Постнатальные эффекты Источник
Гонад отропин-рилизинг-гормон Дефицит Контролирует развитие тимуса и численность лимфоцитов Инволюция тимуса, подавление адаптивного иммунитета Morale et al., 1991; Захарова и др., 2000; Zakharova, Izvolskaia, 2012
Аргининвазопрессин Дефицит Контролирует развитии тимуса Ускорение инволюции тимуса и селезенки, снижение численности лимфоцитов, подавление функций иммунной системы, усиление противоопухолевого иммунитета Захарова и др., 2001; Хегай и др., 2003; Zakharova et al., 2011
Меланокортины: АКТГ/МСГ Повышение уровня Противовоспалительный эффект Усиление синтеза противовоспалительных цитокинов Reyes, Coe, 1997; Grayson et al., 2010
Ростовые факторы: гормон роста, инсулин и инсулиноподобные Дефицит Контролируют тимопоэз и лимфопоэз в костном мозге Гипоплазия тимуса, снижение численности В-лимфоцитов и тимоцитов, подавление функций иммунной системы Savino et al., 1995 Dorshkin
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.