научная статья по теме ПОЧЕМУ ТОКСИЧЕН ГОМОЦИСТЕИН? Физика

Текст научной статьи на тему «ПОЧЕМУ ТОКСИЧЕН ГОМОЦИСТЕИН?»

Почему токсичен гомоцистеин?

Александр Александрович Болдырев,

доктор биологических наук, профессор Международного биотехнологического центра Московского государственного университета им.М.ВЛомоносова, руководитель лаборатории нейрохимии Института неврологии РАМН. Область научных интересов — механизмы устойчивости нейронов к окислительному стрессу.

А.А.Болдырев

Изучение биологической роли гомоцистеина началось еще в 1932 г., когда французский химик В.де Виньо описал его как продукт демети-лирования аминокислоты мети-онина. Гомоцистеин, серусодер-жащая аминокислота, участвует в процессах метилирования, которые важны для синтеза белков и липидов и для регуляции стабильности нуклеиновых кислот. Ее избыток легко превращается в метионин или цистеин, необходимый для синтеза белков и таких важных коротких пептидов, как глутатион. По этой причине в нормальных условиях получаемый с пищей метио-нин без остатка утилизируется организмом, и гомоцистеин в крови не накапливается.

Гомоцистеин как фактор риска

Проблемы начинаются тогда, когда возникает дефицит витаминов, необходимых для утилизации гомоцистеина, или если имеется генетически обусловленная недостаточность ферментов, участвующих в его превращениях. Эти обстоятельства усугубляются низкой скоростью выведения гомоцистеина почками. Уровень этой аминокислоты и продуктов ее окисления в плазме крови здоровых людей составляет 5 — 10 мкмоль/л, но с возрастом постепенно повышается. До полового созревания

© Болдырев А.А., 2009

содержание гомоцистеина в крови мальчиков и девочек примерно одинаково — около 5 мкмоль/л; позднее оно несколько возрастает, причем у мальчиков сильнее, чем у девочек. У взрослых уровень гомоцистеина достигает 10— 12 мкмоль/л; у мужчин он обычно выше, чем у женщин, что объясняется гормональными особенностями обмена.

Избыток гомоцистеина в кровяном русле рассматривают как фактор риска многих заболеваний. Термин «гипергомоци-стеинемия» используется, если уровень этой аминокислоты в крови превышает 15 мкмоль/л. Ее концентрация в пределах 15 — 30 мкмоль/л свидетельствует об умеренной гипер-гомоцистеинемии, от 30 до 100 мкмоль/л — о промежуточной, а более 100 мкмоль/л — о тяжелой. Даже умеренная ги-пергомоцистеинемия, сохраняющаяся длительное время, может отрицательно влиять на ум-

ственные способности пациентов: вызывать отчетливые нарушения памяти и других видов нервной деятельности. Тяжелая форма заболевания приводит к судорогам и слабоумию.

Отмечена повышенная склонность к гипергомоцистеи-немии у курящих или потребляющих большое количество кофе. Небольшие количества алкоголя могут снижать уровень го-моцистеина, но большие дозы способствуют его накоплению в крови. В ряде случаев нормальная концентрация гомоцистеи-на восстанавливается за счет диеты и витаминов группы В.

Позднее обнаружилось, что гипергомоцистеинемия провоцирует развитие атеросклероза, особенно на фоне повышенного содержания холестерина. Увеличение концентрации го-моцистеина в крови приводит к повреждению клеток сосудистой стенки, усиливая образование тромбов. Недавно в медицинской литературе был описан

Рис.1. Структурные формулы глутамата, NMDA, гомоцистеина и гомоцистеиновой кислоты.

синдром гомоцистеинурии, связанный с дефицитом цистатио-нин-р-синтазы — одного из ферментов, превращающих го-моцистеин в цистеин. При этом заболевании также отмечаются умственная отсталость, прогрессирующие сердечно-сосудистые заболевания и высокая частота тромбоэмболии.

Таким образом, гипергомо-цистеинемия — один из патогенетических факторов развития атеросклероза, инфаркта миокарда и инсульта, а также болезни Альцгеймера. В настоящее время считается, что гомоцис-теин служит фактором риска для различных сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, хотя причины этого до последнего времени оставались неясными.

Гомоцистеин как нейротоксин

Токсический эффект гомо-цистеина на культуру нервных клеток отметили довольно давно. Исходя из структурного сходства молекул гомоцистеина и глутамата (рис.1) предположили, что его действие направлено на глутаматные рецепторы. Действительно, во многих лабораториях с помощью электрофизиологических методов продемонстрировано, что при возбуждении специфических рецепторов, активируемых аналогом глутамата К-метил-Б-ас-партатом (КМБА), гомоцистеин активирует нейроны. Это стимулирует вход в нейроны ионов кальция и приводит к накопле-

нию свободнорадикальных соединений. Инкубация нейронов с супероксиддисмутазой или ка-талазой, разрушающими активные формы кислорода, значительно снижала токсический эффект гомоцистеина.

Позже обнаружили, что ней-ротоксический эффект гомоци-стеина ослабляет также проти-восудорожный препарат меман-тин, антагонист КМБА-рецепто-ров. Непосредственной причиной роста активных форм кислорода считают вход ионов кальция в нейрональные клетки.

Тем не менее эта аминокислота — довольно слабый токсин: в экспериментах ее цитотокси-ческий эффект (некротическая гибель нейронов) проявляется только в концентрациях более 1 мМ (чего обычно не наблюдается в организме). В то же время эта аминокислота очень легко окисляется, образуя гомоцисте-иновую кислоту, которая в несколько раз токсичнее для нейронов, чем гомоцистеин. В электрофизиологических экспериментах чувствительность нейронов к гомоцистеиновой кислоте значительно выше, чем к гомоцистеину. Уже при ее концентрации 50—100 мкМ (промежуточная гипергомоцистеи-немия) наблюдается стойкая активация КМБА-рецепторов, приводящая к смерти нейронов по пути апоптоза.

Так же, как и в случае КМБА или гомоцистеина, гомоцистеи-новая кислота стимулирует вход ионов кальция и рост активных форм кислорода в цитоплазме нейронов. Последний процесс можно подавить К-ацетилцисте-

ином, естественным клеточным метаболитом, способным нейтрализовать активный кислород. Благодаря свободнорадикально-му сигналу, возникающему в нейронах при их инкубации с гомо-цистеиновой кислотой, уже через один-два часа фосфатидил-серин мигрирует с внутренней стороны нейрональной мембраны на наружную, т.е. начинается апоптоз. Поскольку известно, что в сформированном мозге содержание нейронов отнюдь не избыточно и в случае гибели они не замещаются другими нейронами, активация апоптоза в нервной ткани отражается на многих функциях мозга. Действительно, введение гомоцистеи-новой кислоты в желудочек мозга животных вызывало многочасовые судороги, сопровождающиеся гибелью нейронов в различных отделах головного мозга; при этом антагонисты КМБА-рецепторов действовали как антиконвульсанты.

ММРА-рецепторы вне нервной системы

Недавно выяснилось, что глутаматные рецепторы широко распространены не только в нервной ткани [1 — 3]. Среди них наибольший интерес привлекают КМБА-рецепторы, поскольку они имеют прямое отношение к распознаванию объектов, нахождению и запоминанию пути и другим видам когнитивного поведения. Когда КМБА-рецепторы обнаружили в мембране лимфоцитов грызунов и человека, стало понятно,

что нервная и иммунная системы имеют общий язык, поскольку реагируют на одни и те же сигналы. Свойства этих рецепторов в нервных клетках и лимфоцитах оказались весьма схожи, если не тождественны: их активация в обоих случаях вызывает вход ионов кальция и возрастание уровня активных форм кислорода. Таким образом, для иммунной системы го-моцистеин так же токсичен, как и для нервной [3, 4].

Биологическая роль КМБА-рецепторов в лимфоцитах еще не вполне понятна, но важно, что их количество зависит от функционального состояния клеток. Активация лимфоцитов фитогемагглютинином, имитирующим воспаление, увеличивает пропорционально времени активации долю клеток, несущих КМБА-рецепторы. В организме, в зоне воспаления, лимфоциты начинают синтезировать эти рецепторы и «оснащать» ими свои мембраны.

В клетках иммунной системы КМБА-рецепторы способны регулировать синтез цитокинов. При изучении образования лимфоцитами у-интерферона в присутствии КМБА или глутама-та выяснилось, что они не влияют на его синтез, если находятся в интактном (неактивном) состоянии. Однако если лимфоциты активировать, например, ин-терлейкином-2 (что происходит при мобилизации иммунного ответа), КМБА подавляет, а глу-тамат — активирует образование этого цитокина. Это значит, что на мембране лимфоцита глута-мат имеет дополнительную мишень, которая усиливает иммунный ответ, а КМБА его подавляет. Таким образом, стационарная гипергомоцистеинемия будет угнетать иммунные свойства организма, поскольку иммунокомпе-тентные клетки периферической крови через КМБА-рецепто-ры постоянно испытывают влияние гомоцистеина и продуктов его окисления.

Недавно аналогичную закономерность с выявлением

КМБА-рецепторов обнаружили у фагоцитирующих клеток иммунной системы — нейтрофи-лов, выделенных из периферической крови интактных животных. На их мембранах не оказалось КМБА-рецепторов, хотя имелись практически все адено-зиновые рецепторы (А1, А2а, А2Ь, А3), участвующие в регуляции иммунного ответа. Между тем в очаге воспаления нейтро-филы несут на себе КМБА-ре-цепторы. На фоне этих данных обнаружение КМБА-рецепто-ров в тромбоцитах, эритроцитах, а также в сердечной мышце, где они участвуют в регуляции внутриклеточного содержания ионов кальция, не стало большим сюрпризом. Вероятно, этот класс глутаматных рецепторов широко вовлекается в процессы внутриклеточной сигнализации не только в нейрональной системе, но и в других органах и тканях.

Гомоцистеин и форменные элементы крови

Способность клеток иммунной системы вырабатывать КМБА-рецепторы поднимает вопрос о влиянии на них гомоцис-теина. Мы исследовали его действие как на клетки, продуцирующие цитокины (лимфоциты), так и на фагоцитирующие клетки (нейтрофилы). Оказалось, что в лимфоцитах не только свойства КМБА-рецепторов похожи на таковые у нейрональных клеток, но и влияние на них гомоцисте-ина аналогично. Его концентрации сравнимы с теми, что определяются в крови при гиперго-моцистеинемии (100—500 мкМ), а эффект проявляется уже через 30 мин инкубации. При этом инкубация лимфоцитов с гомоцис-теином инициирует апоптоз.

Как мы отмечали, нейтрофи-лы, выделенные из п

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком