НЕЙРОХИМИЯ, 2009, том 26, № 3, с. 253-264
КЛИНИЧЕСКАЯ ^^^^^^^^^^^^^^ НЕЙРОХИМИЯ
УДК 612.822.3
ПОИСК ПОДХОДОВ К КОРРЕКЦИИ ДНЕВНОЙ СОНЛИВОСТИ, ВЫЗВАННОЙ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА: НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
© 2009 г. И. Г. Силькис
Учреждение РАН Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии, Москва
Предложены пути поиска средств подавления повышенной дневной сонливости, вызванной дофа-минергическими препаратами при лечении болезни Паркинсона. Поиск основывается на результатах анализа влияний нейромодуляторов (дофамина, аденозина, ацетилхолина) на взаимозависимое функционирование нейронной цепи моторная кора-базальные ганглии-таламус-моторная кора, участвующей в двигательной активности, и нейронных сетей, регулирующих цикл сон-бодрствование, которые содержат гистаминергические клетки туберомаммиллярного ядра, а также клетки латерального гипоталамуса, экспрессирующие гипокретин/орексин и меланин-концентрирующий гормон (МКГ). Использовались предложенные нами ранее унифицированные правила модуляции синаптической передачи. Из проведенного анализа следует, что для подавления повышенной дневной сонливости следует уменьшить дозу дофаминергических препаратов и использовать препараты, содержащие антагонисты аденозиновых А1 и А2А рецепторов (например, кофеин). Эти антагонисты обладают противопаркинсоническим действием, так как могут оказывать такое же модулирующее действие на кортикостриатные входы, что и дофамин, и тем способствовать облегчению двигательной активности. В отличие от дофаминергических препаратов они не вызывают дискине-зии и когнитивных нарушений. Антагонисты А1 и А2А рецепторов обладают и противосомноген-ным действием, так как способствуют снижению концентрации МКГ и препятствуют депрессирую-щему действию эндогенного аденозина на активность клеток, выделяющих орексин и гистамин. Сохранение высоких концентраций орексина и гистамина должно поддерживать состояние бодрствования.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, дневная сонливость, дофамин, аденозин, гипокретин/орексин, гистамин, синаптическая пластичность.
Расстройства сна встречаются у подавляющего числа (более 70%) пациентов с болезнью Паркинсона. В основном они представлены нарушением ночного сна и повышенной дневной сонливостью [1]. Приступы дневной сонливости являются характерным симптомом поздних стадий болезни Паркинсона и могут приводить к внезапному засыпанию [25]. Эпизоды внезапных засыпаний усиливают лево-допа и особенно агонисты дофаминовых рецепторов [6]. Это следует учитывать при выборе препаратов для лечения пациентов, сохраняющих высокую повседневную активность.
Переход между состояниями сна и бодрствования определяется взаимодействием ряда нейромо-дуляторов/нейропептидов. К веществам, вызывающим бодрствование, относят гипокретин/орексин, выделяемый небольшой группой нейронов латерального и заднего гипоталамуса; ацетилхолин, выделяемый нейронами базального ядра переднего мозга; глутамат, выделяемый нейронами ростраль-
* Адресат для корреспонденции: 117485, Москва, ул. Бутлерова, 5а; e-mail: isa-silkis@mail.ru
ной части ретикулярной формации ствола; гистамин, выделяемый клетками туберомаммиллярного ядра; адреналин, выделяемый клетками голубого пятна; серотонин, выделяемый клетками ядра шва, и, предположительно, дофамин, выделяемый клетками вентрального поля покрышки. К веществам, вызывающим сон, относят меланин-концентриру-ющий гормон (МКГ), который выделяют нейроны латерального гипоталамуса, эндогенный аденозин, а также ГАМКергическую систему, подавляющую активность нейронов, вызывающих сон [7].
Предполагают, что причиной повышенной дневной сонливости при болезни Паркинсона является гибель части гипокретин/орексин выделяющих нейронов (ОРН) [8]. Поскольку гибель ОРН характерна для нарколепсии, предположили, что дневная сонливость при болезни Паркинсона по фенотипу сходна с нарколепсией [9]. Однако это предположение является спорным, так как в ряде исследований показано, что концентрация гипокретина/орексина при болезни Паркинсона не отличается от нормы, даже если наблюдаются повышенная дневная сонливость или
В новую кору
Рис. 1. Взаимозависимая модуляция эффективности возбудительных и тормозных входов к холинергическим, дофа-минергическим, серотонинергическим, норадренергическим и ГАМКергическим нейронам, участвующим в цикле сон-бодрствование. ППЯ и ЛДЯ - педункулопонтийное и латеродорзальное тегментальные ядра; ДЯШ - дорзальное ядро шва; ГП - голубое пятно; ЧВк и ЧВр - компактная и ретикулярная части черного вещества; ВПП - вентральное поле покрышки; ПЯ - прилежащее ядро; Стр. - стриатум; ВП - вентральный паллидум; большие белые и черные кружки - модуляторные и ГАМКергические нейроны, соответственно; ДА - дофамин; АХ - ацетилхолин; НА - но-радреналин; 5НТ - серотонин; толстые и пунктирные линии с маленькими черными кружками - сильные и слабые тормозные ГАМКергические синаптические входы, соответственно; линии со стрелками и ромбами на концах - по-тенциирующее и депрессирующее действие нейромодулятора на эффективность возбудительного глутаматергиче-ского синаптического входа, соответственно (возбудительные входы не показаны); полукруглые двойные стрелки -аутоингибирование.
галлюцинации [10]. Согласно другому мнению, повышенная сонливость при болезни Паркинсона может быть связана с увеличением выделения эндогенного МКГ [11].
Как уже указывалось, внезапное засыпание связано с дофаминергическими препаратами [6]. Нами был предложен один из возможных механизмов сомногенного действия дофамина, основанный на его участии в реципрокных взаимодействиях нейромодуляторных систем при сменах сна и бодрствования [12]. Мы предположили, что
выделение дофамина в стриатуме и прилежащем ядре (или использование агонистов Д1 и Д2-ре-цепторов) и модуляция возбудительных глутама-тергических кортикостриатных входов способствуют растормаживанию через базальные ганглии (заполненные прямоугольники, рис. 1) холинергических нейронов педункулопонтийного ядра (ППЯ) и латеродорзального тегментального ядра, запускающих парадоксальный сон. Одновременно дофамин, действуя через постсинапти-ческие связанные с в^-белками ДЗ-рецепторы на
серотонинергических нейронах ядра шва и норад-ренергических нейронах голубого пятна, способствует депрессии их возбуждения и снижению активности (рис. 1) [12]. Это также должно приводить к состоянию парадоксального сна, при котором, как известно [13], серотонинергические и норадренергические нейроны не разряжаются.
Такой механизм сомногенного действия дофамина через ППЯ противоречил существовавшей ранее точке зрения, что дофамин является веществом, вызывающим бодрствование. Однако в настоящее время в пользу выдвинутого нами предположения свидетельствуют данные о повышенном выделении дофамина в мезокортиколимбической системе при парадоксальном сне [8], а также данные о появлении парадоксального сна у пациентов с болезнью Паркинсона при стимуляции ППЯ [14]. Предположение, сходное с нашим, выдвинуто недавно в работе [15]. В отличие от других известных работ, при анализе участия взаимосвязанных нейромодулятор-ных систем в регулировании цикла сон-бодрствование нами отмечено, что нейромодуляторы/нейро-пептиды не "возбуждают" и не "тормозят" другие нейроны. Они влияют на активность нейронов, выделяющих глутамат, ГАМК или нейромодулято-ры/нейропептиды, за счет изменения эффективности возбудительных (глутаматергических) и тормозных (ГАМКергических) входов к этим нейронам [12]. В результате изменяется концентрация веществ, выделяемых нейронами.
В предшествующей работе [12] нами не учитывался вклад в регулирование цикла сон-бодрствование клеток латерального гипоталамуса, таких как ОРН и МКГ выделяющие нейроны (МКГН). О том, что МКГ способствует сну, свидетельствуют данные о том, что у нокаутных мышей с отсутствием МКГ уменьшается сонливость и снижается парадоксальный сон [16]. Роль МКГН в регуляции парадоксального сна обсуждается в работе [17]. Как уже указывалось, гибель ОРН связывают с нарколепсией, тогда как орек-син способствует переходу в состояние бодрствования [17, 18]. Одним из механизмов влияния орексина является то, что он, воздействуя на два типа связанных с в^ц-белками орексиновых рецепторов, способствует увеличению возбуждения нейронов разных корковых областей, на которых имеются эти рецепторы. Показано, что МКГН реципрокно через интернейроны связаны с ОРН (рис. 2) и подавляют активность последних [19], тем самым препятствуя переходу к бодрствованию. Ингибирующее влияние МКГН на активность глутаматергических и ГАМКергических интернейронов гипоталамуса осуществляется через МКГ-1 рецепторы [20]. В частности, показано, что мКг через связанные с в№-белками МКГ-1 рецепторы способствует уменьшению частоты миниатюрных вызванных постсинаптиче-ских потенциалов (ВПСП) в ОРН, тогда как орек-
син приводил к увеличению этих ВПСП [19]. Судя по этим результатам, на возбудительных интернейронах латерального гипоталамуса имеются рецепторы, чувствительные как к орексину, так и к МКГ (рис. 2), так что эти вещества, как и другие нейромодуляторы, например, дофамин и адено-зин (см. далее) могут влиять на эффективность глутаматергических входов к ОРН и МКГН и на цикл сон-бодрствование.
Целью настоящей работы являлся анализ возможных механизмов повышенной дневной сонливости, вызванной дофаминергическими веществами при лечении болезни Паркинсона, и использование результатов этого анализа для определения направлений поиска препаратов, устраняющих или подавляющих эту сонливость. Очевидно, что искомые препараты должны обладать двойным действием - противопаркинсониче-ским и противосомногенным.
МЕТОДЫ анализа влияний нейромодуляторов на функционирование нейронных сетей
Для решения поставленной задачи использовались предложенные нами правила модуляции эффективности синаптической передачи [21]. Они же использовались для анализа механизмов взаимовлияний холинергических, серотонинергических, норадренергических и дофаминергических клеток, участвующих в регуляции цикла сон-бодрствование [12]. Эти правила применимы
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.