ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ. Серия Б, 2014, том 56, № 6, с. 552-560
МЕДИЦИНСКИЕ ПОЛИМЕРЫ
УДК 541.64:532.7
ПОЛИМЕРНЫЕ ГИДРОГЕЛИ ДЛЯ ИММОБИЛИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЭФФЕКТОМ ПАМЯТИ © 2014 г. О. Н. Примаченко, Е. А. Мариненко, С. С. Иванчев
Санкт-Петербургский филиал Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института
катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения Российской академии наук 199034 Санкт-Петербург, Биржевой проезд, 6 Поступила в редакцию 12.05.2014 г. Принята в печать 23.07.2014 г.
Матричным методом синтезированы лечебные мягкие контактные линзы из гидрогелей с эффектом памяти (imprinted гидрогелей) на основе сополимеров 2-гидроксиэтилметакрилата и функциональных мономеров анионной и катионной природы с использованием в качестве шаблона цефе-пима или диклофенака. Показано, что эффект памяти проявляется в повышении величины сорбции цефепима и диклофенака imprinted гидрогелями по сравнению с обычными гидрогелями такого же химического состава. Впервые обнаружен эффект избирательной сорбции диклофенака лечебными мягкими контактными линзами на основе imprinted гидрогелей при их насыщении из комбинации лекарств диклофенак—цефепим. Обнаружено замедление выделения диклофенака и сильное ускорение выделения цефепима из лечебных мягких контактных линз на основе imprinted гидрогелей при переходе к комбинации препаратов (диклофенак и цефепим), используемых при насыщении гидрогелей.
DOI: 10.7868/S2308113914060126
ВВЕДЕНИЕ
Ранее уже были исследованы и описаны подходы к синтезу структурно-модифицированных матричных полимерных гидрогелей с эффектом памяти (imprinted гидрогелей) по отношению к антибиотикам класса цефалоспоринов (цефазо-лин, цефотаксим), и несколько позже к двухком-понентной комбинации лекарственных препаратов антибиотик + противовоспалительное вещество (цефотаксим и диклофенак) на основе сшитых функционализированных сополимеров 2-гидроксиэтилметакрилата (ГЭМА) [1, 2].
Такие системы позволяют реализовать повышенную сорбционную емкость полимерной матрицы по отношению к лекарственным препаратам, менять характер кинетики процессов сорбции—десорбции лекарства, а также обеспечивать избирательную сорбцию препарата и его пролонгированное выделение. Технология получения imprinted гидрогелей достаточно проста и реализуется путем матричного синтеза полимера в присутствии предварительно введенного в систему лекарственного вещества. После завершения синтеза лекарственное вещество экстрагируют из полимерной матрицы. Полимерная матрица за счет остаточной пористой структуры, соответствующей особенностям структуры молекул ле-
E-mail: ivanchev@SM2270.spb.edu (Примаченко Олег Николаевич).
карственного вещества, приобретает "память" по отношению к этому лекарственному компоненту.
В офтальмологии полимерные гидрогели используют в качестве носителей лекарственных препаратов в виде лечебных мягких контактных линз (ЛМКЛ) [3—10]. Преимущества их использования связаны с локализацией зоны поступления лекарства в области роговицы глаза, через которую препарат в основном поступает во внутренние структуры глаза. Практически отсутствуют потери лекарства при его десорбции из ЛМКЛ во внутренние структуры глаза.
Цель настоящего исследования — изучить поведение и целесообразность применения новых лекарственных форм в ЛМКЛ для офтальмологии с учетом внедрения эффективных лекарственных препаратов и подходов к синтезу матричным методом лечебных полимерных гидрогелей.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Материалы
В данной работе использовали мономеры: коммерческие продукты 2-гидроксиэтилмета-
20
крилат, Ткип = 87°C/665 Па, nD = 1.4510; акриловая кислота, Ткип = 86°C/1.33 х 104 Па, nD = = 1.4224; 2-(диметиламино)этилметакрилат (ДМАЭМА) фирмы "Lancaster" (Англия), Ткип =
20
= 186°С, пв = 1.4439 очищали вакуумной перегонкой. ^^диметилакриламид (ДМАкА) фирмы "АЫйсИ" и сшивающий мономер ^^мети-лен(бис)акриламид (МБАкА), Тпл = 300°С ("Б^-та-АЫйсИ") использовали без дополнительной очистки.
Инициатор пероксидисульфат аммония (ПДА) очищали путем перекристаллизации из воды. ^^^^Тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) (Открытое акционерное общество "Вектон",
Россия), Ткип = 121.5°С, = 1.4148 применяли без дополнительной очистки. Хлористый натрий
Цефепим
При выборе лекарств учитывали новизну и эффективность лекарственных систем, применяемых в лечебной практике. Цефепим обладает широким спектром антибактериального и бактерицидного действия, в том числе и по отношению к штаммам грамположительных и грамотрицатель-ных микроорганизмов, резистентных к цефало-споринам III поколения (цефотаксим). Кроме того, цефепим более устойчив к гидролизу, чем це-фалоспорины III поколения, что важно для изготовления лекарственных форм с учетом их хранения. Цефепим в офтальмологическую практику для лечения и профилактики инфекционных заболеваний введен лишь в последние годы [11-13].
Диклофенак — нестероидный противовоспалительный препарат, имеющий ярко выраженное анальгезирующее и жаропонижающее действие; его используют при посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях, в том числе и в офтальмологии.
Сополимеризация
Синтез ЛМКЛ на основе imprinted гидрогелей реализовывали по технологии реакционного формования гидрофильных мономеров с использованием в качестве молекулы-шаблона цефепи-ма или диклофенака в полированных полимерных формах (рис. 1).
(Открытое акционерное общество "Красфарма", Россия) использовали в виде изотонического раствора (0.9 мас. %). Для приготовления растворов и при исследовании физико-химических свойств ЛМКЛ в виде гидрогелей применяли дистиллированную воду.
Лекарства
В работе использовали лекарственные препараты: цефепим (производство Северной Китайской Фармацевтической Корпорации Лтд) в виде дигидрохлорида моногидрата и диклофенак ("НетоГагт", Сербия) в виде натриевой соли:
Диклофенак
Сополимеризацию мономеров в водной среде при инициировании окислительно-восстановительной системой ПДА—ТМЭДА проводили при 20° С в течение 1.5—24 ч. Перед началом сополи-меризации реакционные смеси освобождали от растворенного кислорода путем барботажа через них инертного газа. Сополимеризацию осуществляли практически до полного превращения мономеров в сополимеры. Методики отмывки, исследования набухания мягких контактных линз и сорбции—десорбции лекарств полимерными гидрогелями подробно описаны ранее [1]. Состав полученных сополимеров соответствовал рецептуре их синтеза.
Рис. 1. Форма для реакционного формования ЛМКЛ.
Таблица 1. Рецептура получения сополимеров и ЛМКЛ на их основе. Инициирующая система ПДА—ТМЭДА в соотношении 1.0 : 1.0, вода 50 мас. % и лекарства по отношению к общей массе мономеров; время сополи-меризации 24 ч, Т = 20°С
Сополимер Содержание компонентов, мас. ч.
ГЭМА Лекарство
L1 91.76 -
L1ic 91.76 Цефепим 3.5
L1id 91.76 Диклофенак 1.25
L2 94.17 -
L2ic 94.17 Цефепим 3.5
L2id 94.17 Диклофенак 1.25
L3 92.86 -
L3ic 92.86 Цефепим 3.5
L3id 92.86 Диклофенак 1.25
L4 92.59 -
L4ic 92.59 Цефепим 3.5
L4id 92.59 Диклофенак 1.25
В табл. 1 приведены обозначения сополимеров (Ь1—Ь4) и их аналогов такого же химического состава с использованием в качестве молекулы-шаблона лекарств цефепим (Ь11е—Ь41е) или дик-лофенака (ЬШ—Ь41ё). В рецептурах синтеза, кроме указанного в табл. 1 количества ГЭМА и лекарств, использованы: 1.10 мас. ч. акриловой кислоты (для Ь4, Ь41е, Ь41ё — 1.11 мас. ч.); 2.41 мас. ч. ДМАЭМА (только в случае Ы, ЬНе, ЬШ и Ь3, Ь31е, Ь31ё); 1.53 мас. ч. ДМАкА (только в случае Ь4, Ь41е, Ь41ё); 4.73 мас. ч. МБАкА (4.77 мас. ч. для Ь4, Ь41е, Ь41ё).
Методики
Концентрацию цефепима в водных растворах определяли методом УФ-спектроскопии, используя спектрофотометр СФ-2000 (Открытое конструкторское бюро "Спектр", Россия). Измерения производили при длине волны X = 257 нм, соответствующей максимуму поглощения света. Предварительно получали калибровочную зависимость, из которой рассчитывали коэффициент экстинкции цефепима (8.85 х 103 л/моль см). Концентрацию диклофенака в водных растворах измеряли при X = 277 нм, коэффициент экстинкции диклофенака составил 8.16 х 103 л/моль см.
Концентрацию цефепима, диклофенака или их комбинации в образцах ЛМКЛ при равновесном насыщении определяли по методике, описанной в работах [1, 2]. Равновесную степень набухания образцов ¿0 находили из соотношения
¿0 = - Gd)/Gd,
где Gw и Gd — массы влажного и сухого образца соответственно.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Сорбция цефепима и комбинации цефепима и диклофенака из водных растворов
Степень набухания гидрогелей So в водных растворах зависит от химического состава используемого сополимерного гидрогеля. Поскольку гидрогели имеют практически одинаковое содержание звеньев ГЭМА и сшивающего мономера МБАкА, различия в степени набухания связаны с типом звеньев функционального сомо-номера. Из табл. 2 видно, что в воде наибольшая степень набухания присуща катионным и амфо-литным гидрогелям (L1, L3, L4). Как и следовало ожидать, imprinted гидрогели в воде имеют более высокую степень набухания, чем не модифицированные гидрогели этой же химической структуры. Значения SQ для imprinted гидрогелей при введении в матрицу полимера цефепима существенно выше, чем при введении диклофенака. Это вполне объяснимо, так как при синтезе imprinted гидрогелей в присутствии цефепима использовали более высокую концентрацию лекарственного вещества и образовывалась более пористая структура гидрогеля. Изменение пористой структуры при синтезе imprinted гидрогелей в присутствии цефалоспоринов (цефазолина) доказано на основе изучения подобных объектов методом малоуглового рассеяния нейтронов [14, 15]. Показано, что в imprinted гидрогелях изменяется объем пор полимерной матрицы за счет дополнительного набухания в присутствии высокогидрофильного лекарства цефазолина, но сохраняется конфигурация соответствия функциональных групп полимерной матрицы и лекарства. То же характерно и для цефепима.
Совершенно иная картина прослеживается при исследовании степени набухания SQ в растворах лекарств. Если для цефепима наблюдается умеренное увеличение S
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.