научная статья по теме ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА RGS2: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ШИЗОФРЕНИИ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ Биология

Текст научной статьи на тему «ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА RGS2: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ШИЗОФРЕНИИ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ»

МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, 2013, том 47, № 6, с. 934-941

ГЕНОМИКА. ^^^^^^^^^^^^^^ ТРАНСКРИПТОМИКА

УДК 577.21:616.895

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА RGS2: ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ШИЗОФРЕНИИ И ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ

© 2013 г. А. Э. Гареева1*, Д. Ф. Закиров2, Р. Г. Валинуров3, Э. К. Хуснутдинова1'2

Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, Уфа, 450054 2Башкирский государственный университет, Уфа, 450076 3Республиканская психиатрическая больница № 1 Министерства здравоохранения Республики Башкортостан,

Уфа, 450069 Поступила в редакцию 27.02.2013 г.

Принята к печати 17.05.2013 г.

Заболевание шизофренией поражает около 1% населения. Наиболее интенсивно изучается группа генов RGS, которые регулируют сигнальную активность G-белка и модулируют передачу сигнала рецепторов нейротрансмиттеров, участвующих в патогенезе шизофрении. Ранее показано, что полиморфные локу-сы гена RGS2 ассоциированы с возникновением экстрапирамидных расстройств, вызванных нейролептиками. В нашей работе исследовали ДНК 258 больных параноидной шизофренией и 263 здоровых доноров, этнических русских и татар, проживающих в Республике Башкортостан. Обнаружены генетические маркеры повышенного риска развития параноидной шизофрении (это генотип RGS2*G/*G (rs2746071) у русских (p = 0.001; OR = 4.08) и татар (p = 0.000; OR = 4.88); аллель RGS2*G (rs2746071) у русских (p = 0.00003; OR = 2.37) и татар (p = 0.000; OR = 2.51)), а также генетические маркеры пониженного риска развития этого заболевания. Кроме того, выявлены генетические маркеры риска развития нейролептического паркинсонизма у русских, больных параноидной шизофренией, при приеме типичного нейролептика - галоперидола (RGS2*T/*T(rs2746073), RGS2*C/*C (rs4606), RGS2*A/*A (rs2746071) и генетические маркеры эффективности терапии галоперидолом у татар. Результаты согласуются с полученными ранее и свидетельствуют в пользу гипотезы о том, что полиморфные локусы гена RGS2 ассоциированы с риском развития экстрапирамидного синдрома при приеме галоперидола и вовлечены в этиопатогенез шизофрении.

Ключевые слова: ген белка, регулирующего сигнальную активность С-белка RGS2, шизофрения, фарма-когенетика, экстрапирамидный синдром, нейролептики.

POLYMORPHISM OF RGS2 GENE: GENETIC MARKERS OF RISK FOR SCHIZOPHRENIA AND PHARMACOGENETIC MARKERS OF TYPICAL NEUROLEPTICS EFFICIENCY, by A. E. Gareeva1*, D. F. Zakirov2, R. G. Valinurov3, E. K. Khusnutdinova1,2 ^Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center, Russian Academy of Sciences, Ufa, 450054 Russia, *e-mail: annagareeva@yandex.ru; 2Bashkir State University, Ufa, 450076 Russia; 'Republican Psychiatric hospital №1, Public Health Ministry, Republic of Bashkortostan, Ufa, 450069 Russia). Schizophrenia is a common psychiatric disorder affecting about 1% of the general population. Several lines of evidence indicate that Regulator of G Protein Signaling 2 (RGS2) contributes to schizophrenia vulnerability because it modulates signal transduction of neurotransmitter receptors that play a role in the pathogenesis of schizophrenia. A number of studies have shown an association of polymorphic loci RGS2 gene with the occurrence of extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics. DNA samples of 258 patients with paranoid schizophrenia and of 263 healthy controls of Russian and Tatar ethnic group living in the Republic of Bashkortostan were involved into the present study. In the result of the present study low risk genetic markers; high risk genetic markers of paranoid schizophrenia RGS2*G/*G (rs2746071) in Russians (p = 0.001; OR = 4.08) and in Tatars (p = 0.000; OR = 4.88); allele RGS2*G in Russians (p = 0.00003; OR = 2.37) and Tatars (p = 0.000; OR = 2.51), high risk genetic markers of parkinsonism induced by haloperidol: RGS2*T/*T(rs2746073), RGS2*C/*C (rs4606), RGS2*A/*A (rs2746071) in Russians, genetic markers of treatment efficacy in Tatars were obtained in individuals from the Republic of Bash-

Принятые сокращения: PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) — шкала позитивных и негативных синдромов; SAS (Simpson-Angus Scale) — шкала оценки экстрапирамидной синдрома; POSIT, NEGAT, PSYCH (Positive, Negative, General psychopathological subscales symptoms) — позитивная, негативная, общепсихопатологическая симптоматика; RGS2 (Regulator of G-protein signaling 2) — ген, регулирующий сигнальную активность G-белка^; ЭПС — экстрапирамидный синдром.

* Эл. почта: annagareeva@yandex.ru

kortostan; considerable inter-ethnic diversity of genetic risk factors for this disease was revealed The results of this study are consistent previous results and support the hypothesis that polymorphic loci RGS2 gene associated with risk of extrapyramidal symptoms induced by typical neuroleptics - haloperidol, and are involved in schizophrenia pathway.

Keywords: regulator of G-protein signaling gene RGS2, schizophrenia, pharmacogenetics, extrapyramidal syndrome, neuroleptics.

DOI: 10.7868/S0026898413060049

Заболевание шизофренией поражает около 1% населения. Этиология его до конца не выяснена. Условия окружающей среды, безусловно, вносят вклад в развитие шизофрении, но определяющим фактором является генетическая предрасположенность: шизофрения наследуется в более чем 80% случаев, что характерно для наиболее высоко наследуемых многофакторных заболеваний [1, 2]. Ответ на терапию нейролептиками у больных шизофренией неоднозначен: более 70% больных перестают принимать эти лекарства из-за их низкой эффективности или толерантности больного к терапии. Это говорит о важности поиска факторов, предсказывающих степень эффективности ответа на нейролептики и побочные эффекты в лечении шизофрении для оптимизации лечения [3].

Изучением семейства генов, регулирующих сигнальную активность О-белка, (Я08) занимаются многие лаборатории, поскольку эти гены модулируют трансдукцию сигнала рецепторов нейротранс-миттеров (дофамин, глутамат, серотонин, у-амино-масляная кислота), играющих роль в патогенезе шизофрении [4—7].

Ранее показано, что имеется взаимосвязь между некоторыми полиморфными локусами генов ЯОБ2, Я084 и Я085 и риском развития шизофрении [8, 9]. Экспрессия гена Я084 у больных шизофренией понижена [10]. Затем была доказана роль гена Я082 в модуляции активности рецепторов — мишеней для большинства нейролептиков [11—17] и антидепрессантов. Мыши, нокаутированные по этому гену, в большей степени подвержены чувству страха [17]. Обнаружены генетические маркеры в гене Я082, ассоциированные с состоянием тревожности [18]. Удалось показать, что комбинации полиморфизмов, которые определяли склонность к замкнутости у детей дошкольного возраста, определяют также и интровертность у детей школьного возраста [19].

Цель нашей работы — исследовать ассоциацию полиморфных вариантов гена Я082, регулирующего сигнальную активность О-белка, с параноидной шизофренией у русских и татар из Республики Башкортостан на фоне терапии галоперидолом.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Выборки пациентов включали представителей двух наиболее распространенных популяций Башкортостана — русских и татар. Контингент представлен 258 больными с диагнозом параноидной шизофрении F.20.0xx (по международной классификации болезней МКБ-10) различной этнической принадлежности, из них 110 русских (50 женщин и 60 мужчин) и 148 татар (68 женщин и 80 мужчин), находящихся на лечении в РПБ№1 г. Уфы МЗ РБ. Средний возраст больных — 24.94 ± ± 8.91 лет; средний возраст начала заболевания — 22.46 ± 7.32 лет; среднее время длительности заболевания — 3.69 ± 3.85 года.

Контрольная группа — 263 добровольца, из них 104 русских (45 женщин и 59 мужчин) и 159 татар (71 женщин и 88 мужчин) той же возрастной группы, не состоявшие на учете у психиатра и нарколога и отрицавшие у себя отягощенную наследственность по нервно-психическим заболеваниям. Средний возраст здоровых доноров — 32.47 ± 12.4 года.

Исследуемые выборки тестированы по специальному протоколу, включающему такие данные, как пол, возраст, этническая принадлежность, возраст начала заболевания, отягощенность наследственного анамнеза по психическим заболеваниям. От каждого больного получено подписанное информированное согласие. Данное исследование одобрено локальным биоэтическим комитетом ИБГ УНЦ РАН.

ДНК выделяли из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции [20]. Локусы амплифицировали методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Анализ полиморфных маркеров rs2746071, rs2746072, rs2746073, rs4606, rs3767488 гена RGS2 проводили с помощью ПЦР/ПДРФ-анализа [13, 21].

Эффективность типичного нейролептика (гало-перидола) у больных шизофренией оценивали, используя шкалу позитивных и негативных синдромов (Positive and negative Syndrome Scale, PANSS), разработанную С. Кэй, Л. Оплер и А. Фишбэйн в 1986 г. Шкала PANSS позволяет давать стандартизованную оценку различных векторов психопатологической симптоматики шизофрении (позитивной (POSIT), негативной (NEGAT) и общей

психопатологической симптоматики (PSYCH), а также определять клинический профиль больного и прослеживать динамику состояния в процессе терапии [22]. Эффективность терапии и развитие побочных эффектов оценивали в первый день назначения препарата, а затем на 21-й и 45-й дни.

Экстрапирамидный синдром (ЭПС) — побочный эффект, наблюдаемый в 20—30% случаев у больных шизофренией при длительном приеме типичных нейролептиков [11, 23]. Критерием развития ЭПС, вызванного приемом нейролептиков, служило получение балла выше 3 по шкале SAS.

Для идентификации генетических маркеров риска развития шизофрении использовали анализ ассоциаций генов-кандидатов (метод случай-контроль) в этнических группах русских и татар из Республики Башкортостан.

Статистическую обработку данных проводили, используя пакет прикладных программ: MS Office Excel 2003 [Microsoft], Statistica v.6.0 [24], BIOSTAT. При попарном сравнении частот аллелей и генотипов в группах больных и здоровых рассматривали двусторонний тест Фишера. Силу ассоциаций оценивали в величинах показателя отношени

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком