ГЕНОМИКА. ^^^^^^^^^^^^ ТРАНСКРИПТОМИКА
УДК 577.21:616.895
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ РЕЦЕПТОРОВ ГЛУТАМАТА И РИСК РАЗВИТИЯ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИИ У РУССКИХ И ТАТАР (РЕСПУБЛИКА БАШКОРТОСТАН)
© 2014 г. А. Э. Гареева*, Э. К. Хуснутдинова
Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, Уфа, 450054
Поступила в редакцию 01.04.2014 г.
Принята к печати 05.05.2014 г.
Шизофрения, тяжелейшее психическое заболевание, поражает около 1% населения мира и приводит к инвалидизации и социальной дезадаптации человека. Одна из основных гипотез нейробиологического механизма этой болезни предполагает нарушение глутаматергической нейротрансмиссии. В исследованиях больных шизофренией post mortem обнаруживаются изменения в степени аффинности глутаматных рецепторов, в транскрипции их генов, а также изменения в экспрессии их субъединиц в префронтальной коре, гиппокампе и таламусе мозга. Исследования ассоциации генов, кодирующих ионотропные каинатные рецепторы и AMPA-рецепторы глутамата, с шизофренией не дали однозначных результатов. Мы изучали ассоциацию полиморфных вариантов генов GRIA2 и GRIK2 с параноидной шизофренией до и после терапии галоперидолом на примере русских и татар из Республики Башкортостан (257 больных и 349 здоровых). Выявлены следующие генетические маркеры повышенного риска развития параноидной шизофрении у татар - GRIK2*ATG (OR = 3.5), GRIK2*TGG (OR = 3.12), у русских - GRIA2*CCC (OR = 9.60); маркеры пониженного риска у татар — генотип GRIA2*T/T (rs43025506) гена GRIA2 (OR = 0.34), у русских — GRIA2*CCT (OR = 0.481). Генетическими маркерами низкой эффективности терапии параноидной шизофрении галоперидолом при негативной (NEGAT, притупленный аффект, алогия, ангедония) и позитивной (POSIT, бред галлюцинации, расстройство мышления) формах являются генотипы GRIK2*T/T (rs2227281) гена GRIK2 и GRIA2*С/С у русских, GRIK2*A/A (rs995640) гена GRIK2 у татар. Генетические маркеры низкой эффективности терапии галоперидолом при позитивной симптоматике — GRIA2*С/С у русских; у татар данных маркеров не обнаружено. Подтверждается гипотеза о том, что гены рецепторов глутамата вовлечены в этиопатогенез шизофрении. Отмечены межэтнические различия в специфичности генетических факторов риска развития данного заболевания.
Ключевые слова: ген ионотропного АМРА-рецептора глутамата GRIA2, ген, кодирующий субъединицу 2 каинатного рецептора глутамата GRIK2, шизофрения, глутаматергическая система, фармакогенетика, нейролептики.
GLUTAMATE RECEPTORS GENES POLYMORPHISM AND THE RISK OF PARANOID SCHIZOPHRENIA IN RUSSIANS AND TATARS FROM THE REPUBLIC OF BASHKORTOSTAN, by A. E. Gareeva*, E. K. Khusnutdinova (Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Center, Russian Academy of Sciences, Ufa, 450054 Russia, *e-mail: annagareeva@yandex.ru). Schizophrenia is a severe mental disorder that affects about 1% of the world population, leading to disability and social exclusion. Glutamatergic neurotransmission is a violation of one of the main hypotheses put forward to explain the neurobiological mechanisms of schizophrenia. Post mortem studies have found changes in the degree of affinity glutamate receptors, their transcription, and altered expression of their subunits in the prefrontal cortex, hippocampus, and thalamus in patients with schizophrenia. As a result of genetic studies of gene family encoding ionotropic AMPA and kainate glutamate receptors in schizophrenia, ambiguous results were received. The association of polymorphic variants of genes GRIA2 and GRIK2 with paranoid schizophrenia and response to therapy with haloperidol in Russian and Tatar of the Republic of Bashkortostan was conducted in the present study. dNa samples of 257 patients with paranoid schizophrenia and of349 healthy controls of Russian and Tatar ethnic group living in the Republic of Bashkortostan were involved into the present study. In the result of the present study: 1) high risk genetic markers of paranoid schizophrenia (PSZ) were obtained: in Russians — GRIA2*CCC (OR = 9.60) and in Tatars — GRIK2*ATG (OR = 3.5), GRIK2*TGG (OR = 3.12) 2) The following low risk genetic markers of PSZ were
Принятые сокращения: РБ — Республика Башкортостан; ПШ — параноидная шизофрения; PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale) — шкала позитивной и негативной симптоматики; подшкалы позитивной (POSIT, бред галлюцинации, расстройство мышления), негативной (NEGAT, притупленный аффект, алогия, ангедония), общей психопатологической (PSYCH, сома-тизация, тревога, чувство вины, напряженность) симптоматики; OKC — обсессивно-компульсивная симптоматика.
* Эл. почта: annagareeva@yandex.ru
771
5*
revealed: in Tatars - GRIA2*T/T (rs43025506) of GRIA2 gene (OR = 0.34); in Russians - GRIA2*CCT (OR = 0.481). 3) Genetic markers of low haloperidol treatment efficacy in respect of negative and positive symptoms GRIK2*T/T(rs2227281) of GRIK2 gene and GRIA2*C/Cin Russians, GRIK2*A/A (rs995640) of GRIK2 gene in Tatars. 4) Genetic markers of low haloperidol treatment efficacy in respect of positive symptoms GRIA2*C/C in Russians. The results of the present study support the hypothesis of the involvement of glutamate receptor genes in schizophrenia pathway. Considerable inter-ethnic diversity of genetic risk factors for this disease was revealed.
Keywords: ionotropic glutamate receptor, AMPA2 gene GRIA2, ionotropic glutamate receptor), kainate 2 GRIK2, schizophrenia, pharmacogenetics, neuroleptics, glutamatergic system.
DOI: 10.7868/S0026898414050036
Шизофрения, тяжелейшее психическое заболевание, поражает 0.8—1% населения мира и приводит к инвалидизации и социальной дезадаптации человека. Вклад в развитие шизофрении вносят как генетические, так и негенетические факторы, причем вклад наследственных факторов в развитие шизофрении очень велик и составляет около 80% случае наиболее широко распространенных наследуемых многофакторных заболеваний [1, 2]. В одной из современных гипотез, выдвинутых для объяснения нарушения нейробиологических механизмов шизофрении, отмечается особо важная роль глутаматергической нейротрансмиссии [3]. Так, в исследованиях больных post mortem обнаруживаются изменения в степени аффинности глутаматных рецепторов, в транскрипции их генов, а также в экспрессии их субъединиц в пре-фронтальной коре, гиппокампе, и таламусе [4]. Предполагают, что изучение модулирования активности глутаматергической системы (в частности, регуляция функции рецепторов глутамата) может оказаться перспективным подходом к лечению шизофрении [5]. Так, при изучении больных шизофренией из Словении показано, что глутаматергическая система модулирует эффект галоперидола [6].
Ген ионотропного рецептора глутамата GRIA2 состоит из 16 экзонов и 15 интронов и кодирует GluR2-субъединицу глутаматного AMPA-ре-цептора, которая после редактирования РНК (CAG^CGG; Q^R) во втором трансмембранном домене нарушает проникновение кальция через AMPA-рецептор. Ранее показано, что длительная терапия препаратами лития или валь-проатом приводит к снижению экспрессии GluR2 в нейронах гиппокампа [7]. Однако имеются лишь единичные исследования, посвященные изучению ассоциации полиморфных вариантов гена GRIA2 с риском развития шизофрении и индивидуальной чувствительностью к типичным нейролептикам. Например, показано, что длительный прием нейролептиков приводит (у приматов) к изменению экспрессии генов AMPA-ре-цепторов GRIA1, GRIA2, GRIA3, GRIA4 в префрон-
тальной коре головного мозга. После приема клозапина и галоперидола у макак-резус отмечается повышение экспрессии гена ОВ1А2 [8].
Ген ОЯ1К2, кодирующий субъединицу 2 каинат-ного рецептора глутамата, состоит из 17 экзонов. Он экспрессируется в гранулярном слое мозжечка, в зубчатой извилине гиппокампа и неокортексе. GRIK-рецепторы играют роль в синаптической передаче, синаптической пластичности и в процессе глутаматиндуцированной дегенерации нейронов в базальном ганглии [9].
Результаты некоторых исследований позволяют предположить уникальную роль гена ОШК2 в контроле над отклонениями с симптомами мании, такими как гиперактивность или психомоторное возбуждение, агрессивность, сверхчувствительность к психостимуляторам. Повышение экспрессии гена ОВ1К2 у больных шизофренией свидетельствуют о том, что этот ген является важным геном-кандидатом на участие в развитии шизофрении [10]. Известно также, что гены ОШК2 (6д16-21) и ОЯ1А2 (4д32-33) локализованы в областях хромосом, сцепленных с шизофренией [11, 12].
Цель настоящего исследования — изучение ассоциации полиморфных вариантов генов ОВ1А2 и ОЯ1К2 с параноидной шизофренией (ПШ) и эффективностью терапии галоперидолом на примере выборки, состоящей из русских и татар Республики Башкортостан (РБ).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Объект исследования. Поскольку известно, что распространенность функционально значимых генетических вариаций, структура гаплотипов и неравновесия по сцеплению, а также их ассоциация с тем либо иным заболеванием зависит от этнической истории популяции [13, 14], в исследуемые выборки мы включили представителей двух наиболее распространенных популяций РБ — русских и татар.
В выборке представлено 257 больных с диагнозом ПШ F.20.0xx (по международной классификации болезней МКБ-10), из них 108 русских (49 женщин и 59 мужчин) и 149 татар (71 женщина и 78 мужчин), находящихся на лечении в РПБ №1 г. Уфы МЗ РБ. Средний возраст больных — 24.94 ± 8.91 лет; средний возраст начала заболевания — 22.46 ± 7.32 лет; среднее время длительности заболевания — 3.69 ± 3.85 лет.
В контрольную группу вошло 349 добровольцев — 174 русских (86 женщин и 88 мужчин) и 175 татар (87 женщин и 88 мужчин) той же возрастной группы. Все они не состоят на учете у психиатра и нарколога и отрицают наследование в семье нервно-психических заболеваний. Средний возраст — 32.47 ± 12.4 года.
Выборки охарактеризованы по специальному протоколу (пол, возраст, этническая принадлежность, возраст начала заболевания, отягощен-ность наследственного анамнеза по психическим заболеваниям). Каждого больного информировали об исследовании и получал
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.