НЕЙРОХИМИЯ, 2008, том 25, № 3, с. 191-201
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ
УДК 57.052
ПОСТРОЕНИЕ ОБОБЩЕННОЙ СХЕМЫ ИНДУКЦИОННЫХ СВЯЗЕЙ МЕЖДУ НОРАДРЕНАЛИНОМ И РЕГУЛЯТОРНЫМИ ПЕПТИДАМИ
© 2008 г. А. А. Николаева*, С. В. Королева,
Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, биологический факультет
Для оценки характера взаимодействия норадреналина с представителями различных семейств регу-ляторных пептидов на основе многочисленных литературных данных была создана информационная база, учитывающая следующие параметры эксперимента: дозы и способ введения вещества, вид организма, органно-тканевые системы, направленность эффекта, рецепторные механизмы. На основании базы данных была построена обобщенная схема индукционных взаимодействий между но-радреналином и пулом пептидов. Проведен анализ принципиально возможного влияния опосредованных регуляторными пептидами каскадных процессов, запускаемых норадреналином, на различные физиологические параметры организма: уровни депрессии, тревожности, память, давление крови.
Ключевые слова: регуляторные пептиды, норадреналин, эндогенные регуляторы, нейромедиато-ры, база данных, каскадная регуляция.
И. П. Ашмарин
В настоящее время использование эндогенных регуляторов организма (их аналогов и сочетаний) в качестве лекарственных средств представляется особенно перспективным. Фундаментальное исследование структуры медиаторных систем и их участия в регуляции различных физиологических параметров, в частности, психоэмоционального статуса организма, позволит найти подходы к созданию новых медикаментов на основе природных соединений. Важную роль в медиаторных процессах играет система биогенных аминов: норадреналин (Ж), дофамин (DA) и серотонин (5-НТ). Существует также большая группа других биологически активных эндогенных соединений: регуляторные пептиды (РП), участвующие в регуляции и контроле многих жизненно важных процессов организма. РП могут служить нейро-медиаторами, гормонами, образуя самостоятельные пути, а также сосуществовать с классическими медиаторами, модулируя и усиливая их активность. Для нейропептидов характерна тонкая координация многочисленных физиологических параметров.
За последние десятилетия накоплен большой объем разрозненных экспериментальных работ по взаимодействию классических нейромедиато-ров DA, 5-НТ и NE с пулом РП. Принципиально важное значение имеет систематизация и анализ накопленных литературных данных. Ранее нами было проанализировано взаимодействие DA и 5-НТ с 26 представителями наиболее изученных
* Адресат для корреспонденции: 119899, Москва, Воробьевы горы, МГУ, биологический факультет, кафедра физиологии человека и животных; тел./факс: 939-2895; e-mail: nikolaeva_anna@list.ru
семейств РП [1]. N8, чрезвычайно распространенный как в центральной нервной системе, так и в периферических системах организма нейро-трансмиттер. Задачей настоящей работы являлась оценка взаимодействия N8 с 26 представителями различных семейств РП на основании большого количества литературных источников (за период 1970-2007 гг.).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
N8 выполняет многочисленные функции в центральной нервной системе: участвует в регуляции двигательной активности, эмоциональных реакциях, механизмах сна и бодрствования, боли и др. В периферической нервной системе N8 является важным трансмиттером симпатических постганглионарных окончаний, регулирует тонус кровеносных сосудов, уровень артериального давления (АД). В многочисленных экспериментах было показано, что значительная часть точек мозга, через которые реализуется реакция самораздражения, состоит из норадренергических нейронов. С другой стороны, недостаточность активности NE-системы играет важную роль в патогенезе депрессивного синдрома. Базян и др. [2] в своих исследованиях предполагают, что эмоционально-отрицательные состояния формируются усилением активности 5-НТ-системы и уменьшением активности DA- и NE-систем мозга. И наоборот, эмоционально-положительные состояния формируются усилением активности DA- и NE-систем и уменьшением активности 5-НТ-си-стемы мозга.
Для определения роли NE в сопряженном с РП контроле физиологических функций организма был проведен анализ индуцирующих и ингибиру-ющих воздействий NE на ряд пептидов. В настоящей работе было рассмотрено 26 наиболее изученных и наиболее ярких представителей различных семейств РП, отражающих основной спектр биологических активностей семейства: вещество P (SP), нейротензин (NT), бета-эндорфин (betaEnd), лей-энкефалин (leu-Enk), динорфин (Dyn), нейропептид Y (NPY), дельта-сон индуцирующий пептид (DSIP), альфа-меланоцитстимулирующий гормон (a-MSH), галанин (Gal), холицистокинин-4 (CCK-4), холицистокинин-8 (CCK-8), предсерд-ный натрийуретический пептид (ANP), кортико-либерин (CRF), адренокортикотропный гормон (ACTH), вазоактивный интестинальный пептид (VIP), ангиотензин-II (AT-II), пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), нейропептид К (NPK), фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF-I), ингибитор связывания бензодиазе-пама (DBI), соматостатин (SS), тиролиберин (TRH), гонадолиберин (GnRH), вазопрессин (VP), окситоцин (OT), пролактин (PL).
Среди рассмотренных пептидов, в первую очередь, можно выделить группу факторов внутреннего подкрепления (ФВП). К ним относятся опиоиды Dyn, leu-Enk и beta-End, NT, SP. Эти РП изучены как индукторы подкрепления и вознаграждения, являются стимуляторами уровня DA и снижают уровень депрессии [3-5]. Возможно, в эту же группу входят анксиолитик NPY [6] и a-MSH [7], индуцирующие высвобождение DA. В группу РП, обладающих ан-тидепрессантными и анксиолитическими свойствами, входит DSIP, увеличивающий продолжительность медленно-волнового сна и обладающий выраженной адаптогенной и стресс-протективной активностью. Другой пептид - MIF-I также обладает антидепрессантным действием, кроме того, MIF-I усиливает запоминание [8] и снижает АД [9].
В отдельную группу были выделены пептиды "факторы тревоги": CCK-4, DBI и CCK-8. Также был проведен анализ перекрестных индукционных взаимодействий NE с выраженным индуктором депрессионных состояний - Gal.
Была исследована группа гипофизотропных гормонов гипоталамуса - TRH, GnRH, SS и CRF. Особый интерес представляют пептиды CRF и ACTH, вместе составляющие гормональную ось стресса.
Проанализировано взаимодействие NE с пептидными гормонами TRH и GnRH. Данные РП помимо своей гипофизарной функции в других областях центральной нервной системы играют роль нейромедиаторов. Еще один рассмотренный гипофизотропный гормон - SS, угнетающий секрецию множества других пептидов, гормонов и биологически активных веществ (БАВ).
В настоящей работе было рассмотрено взаимодействие NE с OT и VP. OT и VP, секретируе-мые нейрогипофизом и обладающие отчетливо выраженными гормональными эффектами, в центральной нервной системе выполняют функцию нейромедиаторов. Также было исследовано взаимодействие NE с гормоном передний доли гипофиза - PL.
Проведен анализ взаимодействия NE с VIP, CGRP, ANP, NPK и AT-II. Пептиды VIP, CGRP, ANP и NPK снижают тонус кровеносных сосудов, оказывая гипотензивное действие. AT-II относится к вазоконстрикторам. Следует отметить, что большинство из рассмотренных РП участвуют в регуляции тонуса кровеносных сосудов и АД. Так, пептиды CRF, ACTH, VP и NPY обладают ги-пертензивным действием, а NT и beta-End снижают АД [10]. Показано, что ОТ может повышать [11] и снижать [12] уровень АД. Эффекты пептидов на АД могут быть как прямыми, так и опосредованными рядом других нейромедиаторов и гормонов. Поэтому интересно было рассмотреть особенности взаимодействия пептидов с вазокон-стриктором NE.
Методология создания информационной базы. Ранее нами была разработана экспертная система (ЭС) для оценки взаимодействия РП и других БАВ [13]. Данная ЭС предназначена для решения ряда аналитических задач и может быть использована для предсказания эффектов NE и РП. Для анализа перекрестных индукционных взаимодействий и физиологических эффектов БАВ на основе большого количества литературных источников преимущественно за период 1970-2007 гг. была создана информационная база. Создание базы данных осуществлялось с использованием поисковых систем PubMed, HighWire и других библиотечных фондов. Оценку физиологических эффектов и перекрестных влияний NE и обозначенных РП проводили по единой схеме. При этом учитывали следующие параметры эксперимента: дозы и способ введения вещества, вид организма, органно-тканевые системы, направленность эффекта, рецепторные механизмы. От выбора различных систем и органов-мишеней, а также дозы и способа введения веществ зависит направленность и эффективность воздействия агента. Следовательно, представляется важным учитывать все обозначенные параметры эксперимента. Для оценки эффектов РП и NE использовали качественный подход: усиливающий эффект оценивали как (+1), ингибирующее воздействие - как (-1) и отсутствие эффекта (или отсутствие литературных данных) - как 0.
Сеть перекрестных индукционных взаимодействий между NE и РП. На основании созданной информационной базы была проведена оценка перекрестных влияний NE и РП и построена схема
взаимодействия. Результаты исследования представлены в табл. 1 и 2, а также на рис. 1. Рассмотрим взаимодействия эндогенных регуляторов.
Взаимодействие NE с Dyn, leu-Enk, beta-End, NT, SP, NPY, DSIP, a-MSH и MIF-I. Особенно интересно было проанализировать взаимодействие NE с пептидными ФВП, стимулирующими высвобождение DA и обладающими антидепрессант-ным эффектом: Dyn, leu-Enk и beta-End, NT, SP, NPY.
Важным представляется изучение взаимодействия NE с представителями различных семейств опиоидных пептидов. В настоящее время имеются веские доказательства сопряженного участия опиоидергических и адренергических механизмов в регуляции некоторых физиологических параметров, например, болевой чувствительности. В исследованиях выявлено усиление обезболивающего эффекта при совместном применении наркотических анальгетиков и адренопозитив-ных соединений [14]. На основании 590 литературных источников было подробно рассмотрено взаимодействие NE с Dyn, leu-Enk и beta-
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.