научная статья по теме ПРОГНОЗ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ, СТРУКТУРНЫХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ У ТИО (АМИНО) ПРОИЗВОДНЫХ ω-(3,5-ДИМЕТИЛ-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ) АЛКИЛЬНОГО ТИПА С ПОМОЩЬЮ КОМПЬЮТЕРНЫХ ПРОГРАММ Общие и комплексные проблемы естественных и точных наук

Текст научной статьи на тему «ПРОГНОЗ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ, СТРУКТУРНЫХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ У ТИО (АМИНО) ПРОИЗВОДНЫХ ω-(3,5-ДИМЕТИЛ-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ) АЛКИЛЬНОГО ТИПА С ПОМОЩЬЮ КОМПЬЮТЕРНЫХ ПРОГРАММ»

Биологические науки

Физико-химическая биология

Биохимия

Терах Е.И., кандидат химических наук, доцент Сибирского университета потребительской кооперации Просенко А.Е., доктор химических наук, доцент Новосибирского государственного педагогического университета

ПРОГНОЗ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ, СТРУКТУРНЫХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ У ТИО (АМИНО) ПРОИЗВОДНЫХ П-(3,5-ДИМЕТИЛ-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ) АЛКИЛЬНОГО ТИПА С ПОМОЩЬЮ КОМПЬЮТЕРНЫХ ПРОГРАММ

На основе проведенного анализа физико-химических, структурных и биологических свойств 12 орто-диметилзамещенных тио(амино)алкилфенолов с помощью программ MOLINSPIRATION, ALOGPS, GUSAR и PASS сделан благоприятный прогноз относительно биодоступности данных веществ. Показано, что изученные фенолы по данным прогноза относятся к не токсичным, слабо- и среднетоксичным соединениям (4 и 5 класс опасности), не проявляют мутагенного действия и обладают различными видами биологической активности. Полученные результаты прогноза могут служить теоретической основой при планировании дальнейших экспериментальных исследований в биологических системах.

Ключевые слова: фенол, тио(амино)алкилфенол, растворимость в воде, липофильность, биодоступность, токсичность, биологическая активность.

PROGNOSIS OF PHYSICAL-CTEMICAL, STRUCTURAL AND BIOLOGICAL PROPERTIES OF THIO(AMINO)DERIVATIVES П-(3,5 DIMETHYL-4-HYDROXIPHENYL)ALKYL TYPE WITH THE HELP OF COMPUTER PROGRAMMES

On the basis of analysesof physicochemical, structural and biological properties of 12 orthodimethyl-substituted thio(amino)alkylphenols with the help of programmes MOLINSPIRATION, ALOGPS, GUSAR and PASS favorable prognosis has been made concerning bioavailability of these substances.It is shown that examined phenols according to prognosis databelong to nontoxic, mildtoxic and medium-toxic (4 and 5 class of danger), they do not display mutagenic activity and possess different kinds of biological activity. Obtained results of prognosis may serve theoretical basis with planning further experimental researches in biological systems.

Key words: phenol, thio(amino)alkylphenol, water solubility, lipophilicity, bioavailability, toxicity, biological activity.

Тио(амино)производные ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)алкильного типа представляют собой перспективные полифункциональные серо(азот)содержащиефенольные антиокси-данты, сочетающие в своей структуре активные фрагменты с разным механизмом противо-окислительного действия. Фенольные группы способны эффективно инактивировать перок-

сидные радикалы, а серо(азот)содержащие фрагменты — разрушать пероксидные соединения [1-4].

Исследования биологических свойств 3,5-диметил-4-гидроксибензилтио-додекана показало, что сульфид обладает противоопухолевым и гепатопротекторным действием, снижает

токсичность цитостатической полихимиотерапии [4], при длительной неполной ишемии головного мозга тормозит процесс липидной пероксидации [5], а на модели внутрисосудистого тромбоза проявляет гемореологическую, антитромбоцитарную и антитромбогенную активность [6]. Названный сульфид, а также додецил-[3-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-пропил]сульфид в бактериальных тестах не обладают мутагенными и генотоксичными свойствами, оказывают защитный антиоксидантный эффект, увеличивая выживаемость клеток E. coli при обработке их пероксидом водорода [7].

Скрининг биологических свойств определенного структурного рядатио-(амино)производных ю-(3,5-диметил-4-гидроксифенил) алкильного типа требует немалых финансовых вложений и затрат времени. В этой связи достаточно перспективным направлением является первичный прогноз физико-химических, структурных свойств и фармакологических эффектов новых соединений с помощью компьютерных технологий. Использование компьютерных программ для тестирования соединений позволяет уменьшить число веществ отбираемых для проведения дальнейшихбиологических экспериментов и более целенаправленно провести изучение их свойств.

В настоящей работе для тио(амино)алкилфенолов (I)-(XII) на основе компьютерных программ спрогнозированы такие физико-химические и структурные свойства молекул, имеющие значения для фармакологии, как растворимость в воде, липофильность, площадь топологической полярной поверхности, число вращающихся связей, число доноров и акцепторов водородной связи, а также токсичность, фармакологические эффекты и механизмы действия. Кроме этого, проведена оценка биодоступности изучаемых фенолов на основе правил, сформулированных в работах С.А. Lipinski [8] и D.F. Veberetal [9].

но VJ^(CH2)"_y

n = 1: Y = SBu (IV), SC12H25 (V), S(CH2)20H (VI), N(Me)2 (VII); n = 3: Y = SBu (VIII), SC12H25 (IX), SH (X), N(Me)2 (XI), N(Et)2 (XII).

(CH2)n+X

n = 1, X = S (I); n = 3: Х = S (II), SS (III).

Методика прогноза физико-химических, структурных и биологических свойств

Для прогноза физико-химических, структурных и биологических свойств тио(амино)алкилфенолов (I)-(XII) проводили тестирование в режиме online с помощью различных программных средств.

Web-калькулятор MOLINSPIRATION (http://www.molinspiration.com/) позволил рассчитать следующие свойства фенолов: площадь топологической полярной поверхности, которая

определяется как сумма вклада поверхности полярных атомов; число вращающихся связей —

мера молекулярной гибкости; число доноров (О и N атомы) и акцепторов (ОН и NH группы) водородной связи; отклонения от «Правил 5-ти» С.А. Lipinski. Прогнозирование данных параметров позволяет оценивать транспортные свойства препаратов (пассивный молекулярный перенос через мембраны) и их биодоступность [8-10].

Прогноз растворимости в воде и липофильностифенолов осуществляли с помощью программы ALOGPS (http://www.vcclab.org/lab/) [11]. Указанная программа позволяет рассчитывать при 25°С растворимость в воде нейтральных соединений, коэффициент распределения Р

незаряженных форм субстрата в системе н-октанол/вода и его логарифмическую величину logP, которая принимается за основной параметр липофильности химических соединений.

На основе программы GUSAR (http://pharmaexpert.ru/GUSAR/) определяли острую токсичность фенолов[12]. Данная программа дает возможность прогнозировать токсичность соединений для крыс с четырьмя типами введения — перорального, внутрибрюшинного, подкожного и в виде ингаляции. Результаты прогноза по анализируемым веществам выдаются программой в виде значений LD50 с указанием класса токсичности в соответствии с Руководством ОЭСР [13]. Нами была проведена оценка острой токсичности фенолов при перораль-ном способе их введения.

Прогноз фармакологических эффектов и механизмов действияфеноловосуществляли с помощью программы PASS (http://pharmaexpert.ru/PASSOnline/) [14]. Результаты выводятся программой в виде спектра биологической активности, который представляет собой упорядоченный список названий определенных активностей и соответствующих им вероятностей: Ра - «быть активным», Pi - «быть неактивным». Величина Ра отражает сходство структуры молекулы анализируемого вещества со структурами молекул наиболее типичных «активных» веществ, поэтому корреляция между показателями Раи количественными характеристиками активности соединения, как правило, не наблюдается. При оценке биологических свойств анализируемых фенолов мы отбирали значения Pa> 0,5 при условии, что Pa>Pi. Если величина Pa< 0,5, то вероятность обнаружения желаемого эффекта в экспериментах не очень велика.

Результаты и их обсуждение

При исследовании фармакологических свойств новых веществодними из важных характеристик, которые необходимо учитывать для препаратов, являются их гидрофильность и липофильность. Это связано с тем, что попадая в живой организм, вещества распределяются в различные органы и ткани, а характер распределения, в свою очередь, во многом определяется их способностью растворяться в воде и липидах. В табл. 1 представлены результаты расчета длятио(амино)алкилфенолов (I)-(XII) растворимости в воде и показателя липофиль-ности logP.

Обычно между липофильными и гидрофильными свойствами молекул существует взаимосвязь, которая выражается в повышении липофильности при снижении их водораствори-мости [15].Согласно расчетным данным, наименьшей растворимостью в воде обладают сульфиды (V) и (IX), которые имеют наибольшие показатели липофильности logP. Наиболее гидрофильными соединениями являются фенолы (VII), (XI)-(XII), содержащие в пара-заместителе полярные алкиламинные группы. Они характеризуются наиболее высокими показателями logS и наименьшими значениями logP.

Для оценки биодоступности препаратов в настоящее время широко используют известные «Правила 5-ти» С. А. Lipinski, согласно которым лекарственные вещества, имеющие хорошую биодоступность при приеме внутрь, должны обладать следующими характеристиками [8]:

• число доноров водородной связи не должно быть более 5;

• число акцепторов водородной связи должно быть не более 10;

• молекулярная масса не должна превышать 500.

• логарифм распределения вещества в системе октанол/вода должен быть не более 5.

Если число отклонений от данного правила равно 2 и более, то прогнозируется плохая

биодоступность препарата при пероральном способе введения.

Другое правило, сформулированноев работе D.F. Veberetal [9], гласит, что вещества будут иметь высокую биодоступность при приеме внутрь, если их структура удовлетворяет следующим требованиям:

• число вращающихся связей в молекуле не более 10;

• площадь топологической полярной поверхности не более 140 Â2;

• сумма доноров и акцепторов водорода не превышает 12.

Расчет параметров, приведенных в указанных правилах, на основе программы ALOGPS и MOLINSPIRATION (табл. 1), показал, что фенолы (I)-(XII) не имеют или имеют не более одного отклонения от правил С.А. Lipinski. Структура данных соединений, за исключением сульфидов (V) и (IX) по числу вращающихся связей, полностью соответствует критериям D.F. Veberetal. Это позволяет сделать достаточно благоприятный прогноз относительно биодоступности тио(амино)алкилфенолов (I)-(XII).

При оценке возможности использования химических соединений в фармакологии обязательно необходимо знать их острую токсичность, а также вер

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком