РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2008, том 48, № 2, с. 199-202
МОДИФИКАЦИЯ ^^^^^^^^^^^^
РАДИАЦИОННЫХ ЭФФЕКТОВ
УДК 615:599.539.1.047
ПРОТИВОЛУЧЕВЫЕ СВОЙСТВА РАДИОПРОТЕКТОРА ЭКСТРЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ИНДРАЛИНА ПРИ ЕГО ПРИМЕНЕНИИ ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ В УСЛОВИЯХ ЧАСТИЧНОГО ЭКРАНИРОВАНИЯ ЖИВОТА КРЫС
© 2008 г. М. В. Васин*, И. Б. Ушаков, В. Ю. Ковтун, С. Н. Комарова, Л. А. Семенова, А. А. Галкин, Р. В. Афанасьев
Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины МО РФ, Москва
В опытах на белых беспородных крысах-самцах в условиях частичного экранирования живота (в области печени) при общем у-облучении в смертельной дозе ЛД97/30 и применении радиопротектора индралина после облучения отмечается выраженный рост эффективности комбинированной защиты до 87.5% при 31.3%-ной выживаемости животных в группе c экранированием живота и 10%-ной выживаемостью в группе с применением индралина.
Радиопротектор, индралин, экранирование, острая лучевая болезнь.
Радиопротекторы оказывают свое противолучевое действие при применении перед облучением, внося существенную коррекцию в течение первичных радиационно-химических процессов в клетках, прежде всего на уровне ДНК [1]. Однако в опытах на мелких лабораторных животных были выявлены слабые противолучевые свойства у вазоактивных биогенных аминов при их применении в первые 10 мин после облучения на примере серотонина, мексамина и норадреналина [2-4]. Механизм указанного действия недостаточно изучен по настоящее время. Радиопротектор экстренного действия индралин, являющийся а1-ад-реномиметиком [5] и проявляющий выраженные противолучевые свойства при его применении до облучения, в том числе на крупных животных (собаках, обезьянах), также оказывал умеренные противолучевые свойства при использовании после облучения [6].
В основе последнего эффекта может лежать влияние радиопротектора на процессы миграции стволовых клеток. Г.А. Чернов с сотр. [6] обнаружил увеличение числа эндогенных колоний в селезенке при применении индралина после облучения в случае экранирования костного мозга лапы мышей.
В настоящем исследовании проводился анализ противолучевой эффективности индралина при его применении после облучения в условиях частичного экранирования живота животных (в месте проекции печени).
* Адресат для корреспонденции: 127083 Москва, А-83, Петровско-Разумовская аллея, 12а, ГНИИИ военной медицины МО РФ; e-mail: vas-mizail@yandex.ru.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКА
Опыты проведены на беспородных белых половозрелых крысах-самцах массой 230-260 г. Животных подвергали общему облучению на 60Со у-терапевтической установке "Хизотрон" (Чехия) в дозах 9.76-10.0 Гр при мощности дозы 16.517.5 сГр/мин. Неравномерность по дозе облучаемого поля составила 6%.
Поглощенную дозу рассчитывали по результатам измерения экспозиционной дозы, исходя из уравнения
Б (Гр) = 0.01 х 0.877 х 1.12Б(Р),
где 0.877 - переходной коэффициент для расчета поглощенной дозы в воздухе (рад) по данным измерения экспозиционной дозы (Р), 1.12 - переходный коэффициент для расчета поглощенной дозы в тканях по данным поглощенной дозы в воздухе для у-квантов 60Со и 0.01 - соотношение между единицами Гр и рад [7].
Крыс облучали в фиксированном за лапы положении, лежа на спине, в специальной установке, по пять животных, со стороны правого бока. Экранирование живота осуществляли в передней четверти (от нижнего края ребер с боку животного по направлению к голове) при помощи свинцовых пластин шириной 21 мм и толщиной 16 мм с ослаблением у-потока за экраном в 2 раза. За экраном находилась печень, большая часть желудка и двенадцатиперстной кишки, передняя половина правой и треть левой почки с надпочечниками, четыре задних спинных позвонка с ребрами и небольшая часть селезенки с общей массой экранирования тела 12%. Место экранирования
Противолучевые свойства индралина при применении после облучения в условиях частичного экранирования области живота крыс
Группа Способ и срок введения Доза препарата, мг/кг Число Выживаемость, % СПЖ, сут
препарата животных к 4-м сут к 30-м сут
Контроль на облучение - - 34 70.6 2.9 8.5 ± 0.74
Индралин Внутрибрюшинно через 10 мин после облучения 100.0 10 80.0 10.0 5.7 ± 0.90
Экранирование живота (Э) - - 32 96.9* 31.3* 11.9 ± 0.96**
Э + Индралин Внутрибрюшинно через 10 мин после облучения 100.0 24 100.0* 87.5** 9.3 ± 0.67
Примечание. * р < 0.05 по отношению к контролю на облучение (по точному критерию Фишера). ** р < 0.05 по отношению к контролю на облучение (по ^-критерию Манна-Уитни). * р < 0.05 по отношению к группе "Э", "индралин" (по точному критерию Фишера).
тела животного было выбрано на основании того, что по ранее установленным фактам [8], физическая защита передней части живота обусловливает наибольший противолучевой эффект, в том числе на фоне профилактического (до облучения) применения радиопротекторов, чем при экранировании остальных частей тела.
Индралин (препарат Б-190, ГНЦ - "Фармза-щита", Россия) вводили крысам внутрибрюшинно
Выживаемость, %
Время после облучения, сут
Кривые выживаемости белых беспородных крыс после общего облучения в дозе ЛД97/30 при частичном экранировании живота в области проекции печени и применении индралина после облучения: 1 - экранирование + индралин, 2 - экранирование, 3 - индралин, 4 - контрольная группа на облучение (без экранирования).
Примечание. При анализе кривых выживаемости по методу Каплана-Майера выявлено достоверное различие (р < 0.05 по тесту Кокс-Мантеля) между группой комбинированной защиты (экранирование + индралин) и группами "контрольная группа на облучение", "экранирование", "индралин".
в дозе 100 мг/кг в виде 5%-ного раствора через 10 мин после облучения животных.
Противолучевые свойства радиопротектора и экранирования области живота при общем облучении в смертельной дозе ЛД97/30 оценивали по динамике гибели и выживаемости животных в течение 30 сут после облучения, а также по средней продолжительности жизни погибших животных (СПЖ) за данный срок наблюдения.
Достоверность эффекта препарата оценивали по точному методу Фишера [9] и по критерию Кокса-Мантеля при анализе кривой выживаемости по методу Каплана-Майера, проводимом по компьютерной программе 81аи$иса 6.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В таблице и на рисунке представлены результаты изучения противолучевых свойств индралина в опытах на беспородных белых крысах-самцах в условиях общего у-облучения животных в смертельной дозе ЛД93/30 при применении препаратов в ранние сроки после облучения животных в сочетании с частичным экранированием передней четверти живота (области печени) с двукратным ослаблением дозы за экраном (до 5 Гр).
Частичное экранирование живота закономерно снижало проявление кишечного синдрома острой лучевой болезни, приводящее, как видно из рисунка, к устранению гибели крыс в период его развития, что имело место в 29.4% случаев в контрольной группе на облучения (без экранирования живота) (р < 0.05). По тесту выживаемости в течение 30 сут противолучевой эффект выбранного варианта частичного экранирования тела животного был небольшим и составил 31.3%. В этих условиях противолучевая эффективность комбинированной защиты (экраниро-
ПРОТИВОЛУЧЕВЫЕ СВОЙСТВА РАДИОПРОТЕКТОРА
201
вание живота + индралин при его применении после облучения) достигала высоких значений (до 87.5%, р < 0.05). При этом самостоятельно радиопротектор при его применении после облучения без экранирования области живота противолучевого действия не оказывал. Таким образом, выявлен эффект синергизма потенциально благоприятного действия радиопротектора после облучения и защитного действия, связанного с частичным экранированием живота в области печени.
ОБСУЖДЕНИЕ
Известно, начиная с классических работ Г.С. Стрелина с сотр., что в условиях общего облучения животных в смертельных дозах при физическом экранировании небольших участков тела, где проецируется зона кроветворения, имеет место защитный эффект с выраженным увеличением выживаемости животных за счет миграции стволовых кроветворных клеток из места экранирования [10]. Важно, что репопуляции кроветворной ткани после облучения предшествует миграция в поврежденные участки стромальных клеток [11].
Работами Б.Л. Разговорова и соавт. [8] было выявлено, что наибольшим защитным эффектом при экранировании отдельных участков тела обладает экранирование передней половины области живота и прежде всего его небольшого участка в передней его четверти. Учитывая, что здесь расположены ткани, являющиеся основой рети-куло-эндотелиальной системы организма (печень, селезенка), можно предположить, что снижение лучевой нагрузки на них до сублетальных доз путем их частичного экранирования благоприятно влияет на пострадиационное восстановление кроветворения при летальном облучении животных.
Последние исследования свидетельствуют, что локальное облучение живота мышей в сублетальных дозах резко повышает хоминг мезен-химальных стволовых клеток в ткани печени, селезенки и кишечника [12]. Таким образом, при снижении лучевой нагрузки путем экранирования передней четверти живота крыс до уровня сублетальных может появиться эндогенный очаг расселения и размножения сохранившихся после облучения стволовых клеток, прежде всего мезенхимальных, по всему облученному организму.
Обнаруженный эффект резкого повышения эффективности частичного экранирования живота крыс при применении радиопротектора индралина после облучения можно объяснить синергизмом действия данных двух защитных мероприятий, важных для процесса расселения и размножения
сохранившихся стволовых мезенхиальных и кроветворных клеток после облучения. Ранее установленная способность индралина снижать гемотоксичность карбоплатины [13] дает возможность предположить, что противолучевой эффект радиопротектора после облучения связан с реализацией его фармакологического действия на систему гемопоэза. Под действием индралина в костном мозге и селезенке обнаружена активация рибонуклеотидредуктазы - одного из ключевых ферментов, обеспечивающих по субстратному механизму регуляцию синтеза ДНК [14].
Таким образом, можно предположить,
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.