БИОЛОГИЯ МОРЯ, 2010, том 36, № 5, с. 319-328
УДК 547.458.5:615.277.3 ФАРМАКОЛОГИЯ
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СВОЙСТВА НЕКРАХМАЛЬНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ: ФУКОИДАНЫ, ХИТОЗАНЫ
© 2010 г. Ю. С. Хотимченко
Институт биологии моря им. А.В. Жирмунского ДВО РАН, Владивосток 690041 e-mail: yukhotimchenko@imb.dvo.ru
Статья принята к печати 25.03.2010 г.
Обзор посвящен фармакологии некрахмальных полисахаридов, в частности фукоиданов и хитозанов, сырьевыми источниками которых являются морские гидробионты. В работе обобщена мировая литература, посвященная исследованиям противоопухолевой активности нативных полисахаридов и их модифицированных производных. Приведены краткие сведения о структуре и физико-химических свойствах данных полисахаридов, описаны молекулярные механизмы их противоопухолевого и антиметастатического действия.
Ключевые слова: фукоиданы, хитозаны, противоопухолевые средства.
Antitumor properties of nonstarch polysaccharides: fucoidans and chitosans. Yu. S. Khotimchenko (A.V. Zhirmunsky Institute of Marine Biology, Far East Branch, Russian Academy of Sciences, Vladivostok 690041)
This review is devoted to the pharmacological properties of nonstarch polysaccharides, particularly marine-derived fucoidans and chitosans, and summarizes results from studies of the antitumor activity of natural polysaccharides and their modified derivates. Brief information on the structure and physicochemical properties of these polysaccharides and a detailed description of the molecular mechanisms of their antitumor and antimetastatic effects are given. (Biologiya Morya, Vladivostok, 2010, vol. 36, no. 5, pp. 319-328).
Key words: fucoidans, chitosans, antitumor drugs.
Морские организмы являются источником уникальных по химической структуре соединений, многие из которых могут служить основой для разработки новых лекарственных средств. По разным оценкам, из морских гидробионтов выделено от 10 000 до 18 000 химических соединений: 33% этих веществ получено из губок, 25% - из водорослей, 18% - из кишечнополостных и 24% - из представителей других групп организмов, главным образом оболочников, моллюсков, иглокожих и мшанок. Ежегодно количество соединений морского происхождения увеличивается примерно на 10% (Kijjoa, Sawangwong, 2004). Несмотря на то, что практически все применяемые в настоящее время в медицине природные соединения и их производные получены из наземных организмов, потенциал морских источников лекарственных средств значительно превосходит возможности наземной флоры и фауны. В отличие от показателей видового обилия, макротаксономи-ческое разнообразие в море гораздо выше, чем на суше. Из 33 типов многоклеточных животных 31 тип встречается в морских водах, 17 типов обитают в пресных водах и только 11 - на суше (Адрианов, 2004). Благодаря адаптациям к разнообразным факторам окружающей среды морские организмы приобрели способность вырабатывать необычные вторичные метаболиты с высокой биологической активностью. Именно из морских объектов были выделены вещества с противоопухолевым действием, цитостатическая активность которых на 3-4 порядка превышает таковую современных хи-миотерапевтических средств (Стоник, Толстиков, 2008). Наряду с этим природные соединения могут быть нетоксичными для клеток млекопитающих, что
делает их привлекательными в качестве источника новых лекарств.
Важное направление в современной экспериментальной фармакологии связано с поиском и разработкой лекарственных средств, предназначенных для лечения и профилактики злокачественных новообразований. Перспективным источником таких средств могут стать углеводные биополимеры, составляющие группу некрахмальных полисахаридов. Полисахариды с 1,4- и 1,6-а-гликозидными связями (крахмалы) гидролизуют-ся амилазами экзокринных желез млекопитающих, абсорбируются в тонкой кишке и вместе с моно- и диса-харидами составляют группу так называемых доступных, или усваиваемых, углеводов. В отличие от них недоступные (неусваиваемые) углеводы, или некрахмальные полисахариды, в толстой кишке подвергаются деградации ферментами микрофлоры до короткоцепочеч-ных жирных кислот (Asp, 1995). К некрахмальным полисахаридам относят альгинаты, каррагинаны, фукои-даны и хитозаны, которые содержатся, главным образом, в морских гидробионтах, а также пектины, встречающиеся как в наземных растениях, так и в морских травах.
В последние годы интерес к полисахаридам возрос благодаря широкому спектру обнаруженных у них фармакологических эффектов, низкой токсичности полисахаридов и возможности получения на их основе модифицированных производных с более высокой или новой биологической активностью (Хотимченко и др., 2005; d'Ayala et al., 2008; Pomin, Mourao, 2008; Collen et al., 2009). Еще в 1971 г. была высказана гипотеза о связи рака толстой кишки с недостаточным потреблением
пищевых волокон (Burkitt, 1971). Ряд эпидемиологических данных свидетельствует о связи высокого потребления морских бурых и красных водорослей с низкой частотой встречаемости рака молочной железы (Teas, 1983; Yang et al., 2009). Экспериментальные данные демонстрируют возможность использования природных полисахаридов в качестве фармакологических средств, обладающих противоопухолевой активностью. В настоящей работе обобщена информация, опубликованная преимущественно в последние десять лет, иллюстрирующая противоопухолевые и антиметастатические эффекты фукоиданов и хитозанов.
ФУКОИДАНЫ
Структура фукоиданов
Фукоиданы представляют класс фукозосодержа-щих сульфатированных полисахаридов, локализованных во внеклеточном матриксе морских бурых водорослей, в яйцевых оболочках морских ежей и стенке тела кукумарий (Li et al., 2008). В зависимости от структуры главной цепи фукоиданы можно разделить, по крайней мере, на два типа. Фукоиданы I типа состоят из повторяющихся 1,3-связанных a-L-фукопираноз-ных остатков. Фукоиданы II типа построены из чередующихся 1,3- и 1,4-связанных остатков a-L-фукопира-нозы. Главные цепи обоих типов могут содержать углеводные (L-фукопиранозу и D-глюкуроновую кислоту) и неуглеводные (сульфатные и ацетильные группы) компоненты (рис. 1). Положение минорных компонентов -галактозы, глюкозы, маннозы и ксилозы, также обнаруживаемых в фукоиданах водорослей, остается неизвестным (Cumashi et al., 2007). Видовые различия в строении фукоиданов описаны в специальной литературе (например: Pomin, Mourao, 2008; Li et al., 2008).
Молекулярная масса нативных фукоиданов составляет 200-500 кДа. Их свойства и биологическая ак-
тивность во многом определяются количеством и расположением сульфатных групп. Изучение положения сульфатных групп у фукоиданов, выделенных из бурых водорослей дальневосточных морей (Laminaria cichori-oides, L. japonica, Fucus evanescens), показало, что большинство сульфатных групп в этих полисахаридах расположены в аксиальном положении и лишь некоторые в экваториальном (Zvyagintseva et al., 1999). Коммерческий фукоидан из Fucus vesiculosus содержит 44.1% фукозы, 26.3% сульфата, 31.1% золы и небольшое количество аминоглюкозы (Nishino et al., 1994).
Определенную сложность в понимании структуры фукоиданов представляет тот факт, что некоторые виды водорослей содержат различные по структурным характеристикам фукоиданы. Так, Sargassum steno-phyllum синтезирует два вида фукоидана. Один из них характеризуется высоким содержанием глюкуроновой кислоты, небольшим содержанием сульфатных групп и присутствием значительного количества галактозы, маннозы, глюкозы и ксилозы. Второй вид фукоидана содержит небольшое количество глюкуроновой кислоты и характеризуется высоким содержанием сульфатов, концентрированных на остатках фукозы (Duarte et al., 2001).
Противоопухолевая активность
В одной из первых работ было показано, что очищенный фукоидан, выделенный из водоросли Eisenia bicyclics, тормозит рост саркомы 180 (Usui, 1980). Сульфатированные полисахариды, выделенные из Sargassum kjellmanianum, ингибировали у мышей рост имплантированных клеток Sarcoma-180, но не оказывали влияния на лейкозные клетки L-1210. Однако повышение степени сульфатирования фракции SKCF приводило к появлению антилейкемической активности (Yamamoto et al., 1984). Из 31 фракции нейтральных и
Рис. 1. Два типа главных гомофукозных цепей фукоиданов морских бурых водорослей. Цепь I типа состоит из повторяющихся 1,3-связанных остатков а-£-фукопиранозы. Цепь II типа состоит из чередующихся 1,3- и 1,4-связанных остатков а-£-фукопиранозы. R отображает места потенциального присоединения углеводных (а-£-фукопираноза, D-глюкуроновая кислота) и неуглеводных (сульфатные и ацетильные группы) компонентов.
кислых полисахаридов, выделенных из Sargassum thunbergii, только две фракции, идентифицированные как L-фуканы с молекулярными массами 19 и 13.5 кДа, проявляли противоопухолевую активность у мышей с внутрибрюшинно имплантированной карциномой Эр-лиха (Zhuang et al., 1995). Фукоидан также достоверно подавлял легочные метастазы после внутривенных инъекций клеток аденокарциномы молочной железы 13762 MAT крыс (Coombe et al., 1987).
Позже аналогичные эффекты воздействия фукои-дана были описаны на нескольких экспериментальных моделях. Так, экстракт фукоидана из Ascophyllum nodosum проявлял in vitro антипролиферативную активность на клеточной линии, полученной от немелко-клеточной бронхолегочной карциномы человека N6, с блоком, наблюдаемым в фазе Gi клеточного цикла. В условиях in vivo этот экстракт в субтоксических дозах оказывал противоопухолевое действие (Riou et al., 1996). Фукоидан из ламинарии японской в опытах in vitro ингибировал клетки гепатомы QGY7703 в логарифмической фазе роста (Shi et al., 2000). Коммерческий фукоидан подавлял пролиферацию клеток лимфо-мы человека линии HS-Sultan и одновременно стимулировал в этих клетках апоптоз (Aisa et al., 2005). На модели перевиваемой аденокарциномы легких Льюис на мышах линии С57В/6 фукоидан с молекулярной массой 20-40 кДа, выделенный из F. evanescens, после внутрибрюшинного введения в дозе 10 мг/кг оказывал умеренное противоопухолевое и антиметастатическое действие, а также более чем в 2 раза усиливал антиметастатическую
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.