РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2014, том 54, № 3, с. 241-255
PАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ
УДК [57+61]:539.1.04:614.87:616-006
РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РЕАКЦИЙ НОРМАЛЬНЫХ ТКАНЕЙ ПРИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ
© 2014 г. А. В. Аклеев*
Уральский научно-практический центр радиационной медицины, Челябинск Челябинский государственный университет
Новые рекомендации МКРЗ (Публикация 118) посвящены реакциям тканей человека на острое, хроническое и фракционированное облучение. В настоящее время очевидно, что реакции тканей на воздействие ионизирующей радиации предопределяются не только дозой и мощностью дозы, они зависят от возраста, исходного состояния тканей и органов, генетических особенностей организма, а также могут быть модифицированы многочисленными биоактивными агентами (антиоксиданты, цитокины, факторы роста и др.). В работе рассматриваются механизмы индукции лучевых реакций тканей и представлены современные оценки значений дозовых порогов тканевых реакций при фракционированном облучении. Отмечено, что фракционированное облучение, как правило, вызывает менее выраженные эффекты, чем острое облучение в таких же дозах. Впервые сделаны оценки порога дозы для индукции ионизирующим излучением сердечно-сосудистых и церебро-васку-лярных заболеваний. Пересмотрены значения пороговой дозы для катаракты. Значительное внимание уделяется модификаторам тканевых реакций, которые представлены различными группами соединений и могут быть использованы в качестве профилактических, паллиативных или лечебных средств при лучевой терапии.
Лучевая терапия, фракционированное облучение, порог дозы, модификаторы. БО1: 10.7868/80869803114030035
Как известно, основной целью деятельности Международной Комиссии по Радиологической Защите (МКРЗ) является разработка рекомендаций по оптимизации защиты человека от воздействия ионизирующей радиации (ИР). Принимая во внимание существенное изменение представлений о нестохастических пострадиационных эффектах, Комитет 1 МКРЗ подготовил рекомендации, посвященные реакциям различных тканей человека на острое, хроническое и фракционированное радиационные воздействия [1]. Основные положения о реакциях различных тканей человека на хроническое радиационное воздействие были представлены ранее [2]. Подобный тип облучения человека достаточно типичен для населения, проживающего на радиоактивно-загрязненных территориях вследствие аварий на ядерных предприятиях (например, ПО "Маяк") или атомных станциях (например, Чернобыльская или Фуку-сима-1).
Во время лучевой терапии облучению в больших дозах подвергаются не только опухолевые, но и нормальные ткани, и риск неблагоприятных
* Адресат для корреспонденции: 454076 Челябинск, УНПЦ РМ; тел.: (8351) 232-79-12; факс: (8351) 232-79-13; e-mail: akleyev@urcrm.ru.
реакций с их стороны чрезвычайно высок [3, 4]. Хорошо известно, что тканевые реакции характеризуются пороговыми эффектами. Поэтому применительно к медицинской радиологии главной задачей данных рекомендаций стало обоснование пороговых доз для развития клинически значимых реакций со стороны нормальных тканей и органов, которые подвергаются воздействию ИР во время лучевой терапии злокачественных новообразований или других медицинских процедур. Необходимо отметить, что под нормальными тканями в данной работе мы понимали неопухолевые ткани. Знание порогов доз для развития клинически значимых эффектов позволяет радиологам не допустить или минимизировать неблагоприятные клинические последствия лучевой терапии со стороны здоровых тканей. Важно отметить, что отсутствие клинически значимых эффектов при облучении в дозах ниже пороговых вовсе не означает отсутствие менее тяжелых (субклинических) эффектов в органах и тканях. Особое внимание в последние годы в случаях облучения не только всего тела, но и при облучении отдельных органов, уделяется хрусталику глаза и сердечно-сосудистой системе.
ОСНОВНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИНДУКЦИИ ТКАНЕВЫХ РЕАКЦИЙ ПРИ ФРАКЦИОНИРОВАННОМ ОБЛУЧЕНИИ
Механизмы тканевых реакций
Ранее принятое объяснение тканевых реакций (ТР) базировалось на принципе мишени, согласно которому тяжесть повреждения, а также время между облучением и манифестацией повреждения (латентный период) определяются гибелью клеток-мишеней. Считалось, что результатом воздействия ИР в больших дозах во время лучевой терапии может быть гибель значительного количества клеток, достаточная для нарушения структуры и функции нормальной ткани, попадающей в поле облучения.
Сегодня очевидно, что эффект клеточной гибели не может объяснить все лучевые реакции тканей и особенно отдаленные эффекты. Помимо повреждений ядерной ДНК активные формы кислорода и азота, генерируемые в пределах облученных тканей, изменяют также белки, липиды, углеводы и другие сложные молекулы, активируют сигнальные проводящие пути. Предполагается, что ТР являются также результатом функциональных радиационных эффектов со стороны паренхимы и стромы тканей, следствием иммунных и сосудистых реакций, дистрофии, фиброза и других изменений, вызванных активными радикалами. Так, показано, что снижение регенерации популяции паренхиматозных клеток, модифицированное влиянием стромы, играет важную роль в патогенезе ранних тканевых реакций [1]. Стромальная ткань продуцирует множество факторов роста, которые индуцируют репопуляцию и дифференцировку стволовых клеток, необходимых для восстановления клеточного состава тканей. Нелетальные эффекты облучения клеток с нарушениями внутри- и межклеточной сигнализации также играют значительную роль в реакции тканей на излучение. Установлено, что клеточные ответы, не связанные с гибелью клеток, могут сохраняться длительное время после облучения. Например, каскады цитокинов могут быть индуцированы излучением и сохраняться длительное время до гибели значительного числа клеток и развития клинических проявлений повреждения тканей [4]. Фиброз, который является частым отдаленным эффектом лучевой терапии, вызывается преждевременным старением и ускоренной постмитотической дифференциацией облученных мезенхимальных клеток (фибробласты, мио-фибробласты, гладкомышечные клетки), ведущей к чрезмерной выработке коллагена, а не только гибелью клеток [5]. Однако надо признать,
что механизмы тканевых реакций до настоящего времени недостаточно изучены. В Публикации 118 МКРЗ обсуждается также роль немишенных эффектов (радиационно-индуцированной нестабильности генома, эффектов свидетеля, адаптивного ответа) в индукции ТР.
В последнее время все большее признание получает тот факт, что реакция на облучение определяется структурой органов и тканей. Парные органы (например, почки и легкие) при облучении одного из них или органы, имеющие функциональные субэлементы (например, печень) при частичном облучении органа, способны переносить достаточно большие дозы без клинических признаков поражения. Это обусловлено значительным функциональным резервом таких органов, когда интактная часть органа способна поддерживать соответствующие функции в нормальных физиологических условиях. В таких тканях оценивается пороговый объем, ниже которого нарушение функции не будет развиваться, даже после воздействия в высоких дозах [6]. Повреждение, превышающее этот пороговый объем, приводит к зависимому от дозы нарушению функции органа.
Напротив, у органов с последовательно организованной структурой (например, спинной мозг) функциональный резерв незначительный или отсутствует, и толерантная доза гораздо меньше зависит от облученного объема [1]. В таких органах инактивация одной критической субструктуры может вызвать нарушение функции всего органа [7]. Для таких тканей риск неблагоприятных пострадиационных реакций в значительной мере зависит от ответа наиболее радиочувствительных компонент или структур, получивших наиболее высокие дозы при неравномерном облучении.
Для оценки вероятности осложнений в нормальных тканях при парциальном облучении органа и неравномерном распределении дозы разработано несколько теоретических моделей [8, 9], в том числе включающих параметры организации ткани и учитывающие степень их "серийности" [7, 10]. В действительности органы построены не как простая цепь функциональных единиц, и тканей, организованных исключительно последовательно, не существует. Кроме того, модели не принимают во внимание влияние миграции и регенерации клеток за пределами облученной области, вклад повреждений сосудистой системы органов в развитие отдаленного радиационного поражения и другие. Поэтому современные модели для прогнозирования ТР в соответствии с облу-
Доза, Гр
Рис. 1. Зависимость частоты и тяжести тканевых реакций от дозы облучения.
Вверху: частота ТР как функция дозы у лиц с различной радиочувствительностью. Внизу: зависимость тяжести ТР от дозы для лиц с разной радиочувствительностью (а — наиболее радиочувствительные, аI — наименее радиочувствительные) [11, 12].
ченным объемом необходимо использовать с осторожностью.
Не только характер, но и время развития лучевого повреждения ткани зависит от ее клеточного состава, скорости пролиферации клеток и механизмов реакции клеток, внеклеточных элементов стромы, кровеносных сосудов, которые являются высоко тканеспецифичными. Лучевые реакции тканей могут наблюдаться в ранний период (спустя дни — недели) или в более отдаленный период (спустя месяцы — годы) после облучения. Ранние ТР наиболее часто отмечаются в коже, слизистых оболочках, кроветворной и репродуктивной системах, характеризующихся высокой скоростью клеточного обновления. Латентный период и сроки восстановления тканей зависят от физиологической скорости клеточного обновления и от дозы облучения. Ранние реакции часто обусловлены повреждением стволовых клеток и клеток-предшественников, приводящих к временному или постоянному недостатку зрелых функциональных клеток. В некоторых тканях (лимфоид-ная и слюнные железы) быстрая убыль зрелых клеток обусловлена их апоптозом. Большинство непролиферирующих зрелых клеток не гибнет при облучении, но их число убывает естественным путем. Полная денудация тканей при облучении в высоких дозах развив
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.