БИОХИМИЯ, 2014, том 79, вып. 8, с. 923 - 931
УДК 577.27
РАКОВО-СЕТЧАТОЧНЫЕ АНТИГЕНЫ -НОВАЯ ГРУППА ОПУХОЛЕВЫХ АНТИГЕНОВ
Обзор
© 2014 М.О. Головастова12*, А.В. Бажин13, П.П. Филиппов1
1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, 119991 Москва
2 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, факультет биоинженерии и биоинформатики, 119991 Москва; факс: (495)939-3181, электронная почта: golovastova@belozersky.msu.ru
3 Хирургическая клиника Университета Гейдельберга, 69120 Гейдельберг; факс: +49(6221)568-240, электронная почта: alexandr.bazhin@med.uni-heidelberg.de
Поступила в редакцию 08.04.14
Ряд фоторецепторных белков, в норме специфичных для сетчатки глаза, аберрантно экспрессируется в некоторых злокачественных опухолях. Это — рековерин, зрительный родопсин, трансдуцин, свМР-фосфоди-эстераза 6 (ФДЭ 6), свМР-зависимые катионные каналы, гуанилилциклаза 1, родопсинкиназа и аррестин. По аналогии с раково-тестикулярными антигенами указанные фоторецепторные белки выделены в группу раково-сетчаточных антигенов. В случае рековерина показано, что в его аберрантную экспрессию вовлечено аберрантное деметилирование промотерной области гена этого белка. На вопрос о функциональности аберрантной экспрессии раково-сетчаточных антигенов для опухолевых клеток положительный ответ получен для трансдуцина и ФДЭ 6, поскольку найдено, что в клетках кожной меланомы функционирует каскад "№П:5а ^ Ргк/1её-2 ^ трансдуцин ^ ФДЭ 6. Обсуждаются события, сопровождающие передачу сигнала в этом каскаде, в том числе с участием ионов кальция и свМР-зависимой протеинкиназы (протеинкиназы в).
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: зрительная трансдукция, сетчатка, раково-сетчаточные антигены, аберрантная экспрессия, рак.
Среди многочисленных болезней человека злокачественные опухоли — одна из главных причин смертности как в развитых, так и развивающихся странах. Например, в 2008 г. в мире было зарегистрировано в общей сложности 12,4 млн. новых случаев рака и 7,6 млн. смертей от него, при этом 28 млн. человек продолжали жить с таким диагнозом сроком до 5 лет. По разным оценкам, число новых случаев рака в мире к 2030 г. может достигнуть 21—26 млн., что приведет к смерти 13—17 млн. человек в год, чему в немалой степени способствуют глобальная инду-
Принятые сокращения: АДЦ — 5-аза-2'-дезоксици-тидин; CAR — cancer associated retinopathy; MAR — melanoma associated retinopathy; МККЛ — мелкоклеточный рак легких; НМККЛ — немелкоклеточный рак легких; ФДЭ 6 — cGMP-фосфодиэстераза 6.
* Адресат для корреспонденции.
стриализация, урбанизация и связанные с ними экологические и социальные проблемы. В то же время свой вклад вносит и увеличение продолжительности жизни как следствие улучшения жизненных условий и качества здравоохранения, особенно заметное в некоторых развивающихся странах, поскольку риск онкологических заболеваний повышается с возрастом [1, 2].
Современные методы терапии позволяют излечивать значительное число онкологических больных. При прочих равных условиях вероятность положительного результата в большой степени зависит от стадии, на которой начато лечение. Так, если это произошло на стадии локализованной опухоли, 5-летняя выживаемость превышает 90% в случае рака молочной железы, толстого кишечника, мочевого пузыря, почки, тела матки и ряда других. Эта величина снижается при некоторых видах рака во много раз, ес-
ли лечение было начато на стадии удаленных метастазов, составляя, например, ~6 и 8% соответственно при раке мочевого пузыря и почки [3]. Эти цифры с очевидностью говорят о важности разработки и применения методов, позволяющих диагностировать рак на самой ранней его стадии.
Злокачественная трансформация сопровождается драматическим изменением свойств затронутых клеток. В частности, как правило, происходит увеличение или снижение уровня экспрессии тех или иных собственных белков клетки — в этом случае речь идет об антигенах, ассоциированных с опухолью (tumor-associated antigens). Реже здоровые клетки, подвергаясь злокачественной трансформации, начинают синтезировать белок или даже набор белков, полностью отсутствующих в норме, — это специфичные для опухоли антигены (tumor-specific antigens) [4, 5]. Оба типа опухолевых антигенов представляют собой потенциальные инструменты для диагностики рака и(или) как мишени для его иммунотерапии, хотя вторые, будучи молекулами, уникальными для опухоли, в этом отношении, несомненно, более привлекательны, чем первые.
По состоянию на 2011 г. было охарактеризовано более 20 антигенов, служащих опухолевыми маркерами, которые могут быть выявлены в крови, моче или тканях онкологических больных и которые уже нашли свое применение в клинике [6]. Число описанных в литературе опухолевых антигенов, однако, намного больше, причем некоторые из них рассматриваются как потенциальные мишени для иммунотерапии рака. Типичным примером могут служить белки, принадлежащие к группе раково-тестикуляр-ных антигенов (cancer-testis antigens) [7—9]. В норме экспрессия этих антигенов ограничена тестикулами, которые представляют собой одну из иммунопривилегированных зон организма. Однако при некоторых видах рака они могут аберрантно экспрессироваться и в опухолях, локализованных вне этой зоны.
Еще одна иммунопривилегированная зона организма представлена нервной системой. Сетчатка глаза, входящая в состав этой системы, содержит нейроны нескольких типов и среди них — фоторецепторные клетки, палочки и колбочки, отвечающие за процесс фототрансдук-ции. Этот процесс запускается квантами света, которые активируют зрительный пигмент родопсин и тем самым инициируют передачу сигнала в каскаде родопсин^-трансдуцин^-cGMP фосфодиэстераза 6 (ФДЭ 6), что приводит к гидролизу фоторецепторного вторичного мессенд-жера cGMP. Снижение внутриклеточной концент-
рации cGMP сопровождается закрыванием cGMP-чувствительных катионных каналов, локализованных в плазматической мембране фоторецепторов, и ее гиперполяризацией. Таким образом происходит трансформация энергии световых квантов в электрофизиологический сигнал, который затем — через нейроны более высокого порядка — передается в мозг [10].
Вышеупомянутые участники фототрансдук-ции и некоторые другие фоторецепторные белки, участвующие в ее регуляции, в норме специфичны для нормальной сетчатки. Однако в последние годы были получены данные о том, что все они могут аберрантно экспрессироваться в некоторых злокачественных опухолях, локализованных вне нервной системы. И по аналогии с раково-тестикулярными антигенами такие фо-торецепторные белки были выделены в группу раково-сетчаточных антигенов (cancer-retina antigens) [11, 12]. В настоящем обзоре будут рассмотрены и обсуждены имеющиеся на сегодняшний день данные по аберрантной экспрессии раково-сетчаточных антигенов в злокачественных опухолях.
ФОТОРЕЦЕПТОРНЫЕ БЕЛКИ КАК РАКОВО-СЕТЧАТОЧНЫЕ АНТИГЕНЫ
Рековерин [13, 14] — первый фоторецептор-ный белок, для которого была показана его способность аберрантно экспрессироваться в злокачественных опухолях [15]. Позднее к рекове-рину присоединился еще целый ряд фоторецеп-торных белков, представленных зрительным родопсином, трансдуцином, ФДЭ 6, cGMP-зави-симыми катионными каналами, гуанилилцик-лазой 1, родопсинкиназой и аррестином [12]. Все перечисленные фоторецепторные белки, как и раково-тестикулярные антигены [7—9], характеризуются тем, что: 1) их экспрессия в норме ограничена иммуннопривелегированной зоной (сетчаткой глаза в первом случае и тестику-лами во втором), 2) они способны экспрессиро-ваться в трансформированных клетках и 3) по крайней мере, некоторые из них вызывают иммунный ответ организма.
Раково-сетчаточные антигены при раке легких. Как было сказано выше, рековерин оказался первым фоторецепторным белком, аберрантная экспрессия которого была выявлена в злокачественных опухолях. Произошло это как следствие многолетних исследований паранео-пластического неврологического синдрома — па-ранеопластической дегенерации сетчатки (cancer-associated retinopathy, CAR). Механизмы синд-
рома CAR детально рассмотрены в ряде обзоров [16], здесь же отметим, что он является следствием ответа иммунной системы на аберрантную экспрессию рековерина в злокачественной опухоли, локализованной вне нервной системы. Вырабатываемые при этом аутоантитела взаимодействуют с рековерином, локализованным в фоторецепторных клетках — палочках и колбочках — сетчатки [15], и запускают их апоптоз [17]. Амплитуда альфа волны в электроретинограмме пациентов с синдромом CAR подавлена, что говорит о дисфункции фоторецепторов [18]. Добавим, что синдром CAR сопровождается рассеянным зрением, потерей периферического и цветного зрения, ночной слепотой и, в конечном счете, — полной слепотой [19]. Важная черта этого синдрома состоит в том, что в некоторых случаях его признаки проявляются за месяцы или даже года до того, как будет обнаружена злокачественная опухоль, служащая его исходной причиной [20].
Первые указания на участие неизвестного антигена в патогенезе синдрома CAR были получены в работах [21—23], согласно которым аутоантитела, присутствующие в сыворотке крови онкологических пациентов с этим синдромом, выявляют определенные клеточные типы в срезах сетчатки. Оказалось, что мишенью для указанных аутоантител служит белок с кажущейся молекулярной массой 23 кДа, получивший название CAR-антигена [24], который позднее был идентифицирован как рековерин [15, 25].
В сыворотке крови пациентов с диагнозом мелкоклеточная [15, 24—30] и немелкоклеточ-ная [31] карцинома легких (соответственно, МККЛ и НМККЛ) были выявлены аутоантите-ла против рековерина с высоким титром. Оказалось, что такие аутоантитела, но уже с низким титром, могут быть найдены в сыворотке крови пациентов с МККЛ и НМККЛ и в отсутствие признаков синдрома CAR [32]. Авторы этой работы, используя рекомбинантный рековерин в качестве антигена, проанализировали сыворотку крови 143 пациентов с МККЛ и НМККЛ и нашли, что частоты рековерин-положительных образцов составляют соответственно 15 и 20%. При этом у всех иссл
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.