РАДИАЦИОННАЯ БИОЛОГИЯ. РАДИОЭКОЛОГИЯ, 2009, том 49, № 1, с. 5-20
^ ОБЩАЯ
РАДИОБИОЛОГИЯ
УДК [57+61]:539.1.04:614.876
РЕАКЦИИ ТКАНЕЙ ИА ХРОНИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ
© 2009 г. А. В. Аклеев*
Уральский научно-практический центр радиационной медицины, Челябинск
В обзоре представлено обобщение радиобиологических данных о возникновении реакций тканей, которые могут определять течение и исход хронического облучения человека. Рассматриваются основные механизмы реакции следующих тканевых систем на длительное и фракционированное воздействие ионизирующих излучений: кроветворной, иммунной, репродуктивной, эндокринной, респираторной и кожи. Обсуждается вопрос о разработке нового подхода к оценке порога дозы облучения для эффектов хронического облучения.
Хроническое облучение, гемопоэз, иммунитет, эндокринная система, гонады, кожа, респираторная система.
В настоящее время термин тканевые реакции ("tissue reactions") все чаще используется для описания эффектов, которые ранее назывались детерминистскими ("deterministic effects"). Сегодня очевидно, что реакции тканей на облучение не предопределяются только мощностью и дозой облучения. Они могут быть модифицированы различными биологическими факторами (анти-оксиданты, простагландины, белки теплового шока, факторы роста и др.), а также являться генетически детерминированными [1]. При этом одни модификаторы вызывают эффект при их применении до облучения, повышая или снижая радиочувствительность тканей, другие проявляют свое действие во время облучения и даже после него, оказывая терапевтическое действие.
Среди радиомодификаторов тканевых реакций значительный интерес представляют мезен-химальные стволовые клетки (МСК), которые являются полипотентными и могут мигрировать в различные ткани после радиационного повреждения [2]. В эксперименте на животных показано, что человеческие МСК уменьшают радиационное повреждение тканей (кожи, костного мозга, тонкого кишечника и др.), ускоряют их восстановление и могут быть эффективны для лечения различных лучевых повреждений у человека, в том числе острой лучевой болезни, сопровождающейся патологией различных тканей и органов [3, 4].
Тканевые реакции (TP) являются пороговыми эффектами. Для облучения, растянутого на годы, в большинстве тканей маловероятно появление
*Адресат для корреспонденции: 454076 Челябинск, УНПЦ РМ; тел.: (351) 232-79-12; факс (351) 232-79-13; e-mail: ak-leyev@urcrm.chel.su.
тяжелых эффектов при облучении в дозах менее 0.1 Гр в год. Красный костный мозг, половые железы и хрусталик являются наиболее радиочувствительными органами [5]. На уровне ткани имеют место разнообразные механизмы, определяющие ее толерантность к облучению и порог дозы для нарушения функции органа. Эти механизмы включают репарацию сублетальных повреждений, репопуляцию клеток ткани за счет выживших пролиферирующих клеток, способность ткани формировать функциональный резерв и другие.
Следует учитывать различия между структурной и функциональной (клинической) толерантностью ткани к облучению. Структурная толерантность определяется радиочувствительностью клеток, формирующих ткань. При этом способность облученной ткани поддерживать функцию значительно варьирует в зависимости от облученного объема и структурно-функциональной организации ткани [6].
Ткани значительно различаются по скорости физиологической регенерации клеток, а также по динамике их созревания, старения и гибели. Все эти процессы определяют скорость, с которой различные ткани отвечают на радиационное воздействие. Известно, что в быстро пролиферирующих тканях стволовые клетки поддерживают пул пролиферирующих, созревающих и зрелых клеток. Время наступления радиационных повреждений в таких тканях зависит от продолжительности жизни зрелых клеток. После хронического или фракционированного облучения пролиферация стволовых клеток может компенсировать клеточную гибель и уменьшить радиационное повреждение ткани. Наиболее типичными быстро
пролиферирующими тканями являются эпителий слизистой кишечника, эпидермиса и клетки костного мозга.
В тканях с низким пролиферативным потенциалом при хроническом и фракционированном облучении (например, в печени, кровеносных сосудах и др.) возможность компенсаторной пролиферации значительно снижена [6]. Поскольку ткани и органы состоят из разнообразных клеток, с различной скоростью пролиферации, выраженность радиационного эффекта отличается в одно и то же время в различных структурных элементах ткани в пределах органа.
Парные органы (легкие, почки, слюнные железы), а также органы, состоящие из функциональных субъединиц (печень) имеют низкую толерантность при облучении всего органа. Однако их частичное облучение в значительно более высоких дозах не приводит к нарушению функции ткани. Причиной является наличие функционального резерва в этих органах. У этих тканей имеет место пороговый объем, облучение тканей в объеме меньше порогового, даже в больших дозах не вызывает функциональной несостоятельности всей ткани (органа), и только его превышение вызывает клинический эффект со стороны органа или ткани.
Наоборот, в органах типа тонкого кишечника, имеющих серийную организацию, инактивация одной критической субъединицы может вызвать потерю функции всего органа [7]. Вероятность инактивации критической субъединицы при облучении в одной и той же дозе возрастает при увеличении протяженности облучаемой ткани. Для таких тканей риск осложнений обусловлен в первую очередь облучением отдельных участков в высоких дозах.
Для оценки вероятности осложнений парциального и неравномерного облучения разработаны несколько моделей, которые учитывают структуру ткани [8-10]. Однако они не дают пока удовлетворительного описания тканевых реакций. Действительно органы не представляют собой простой набор функциональных субъединиц или серийную организацию ткани. Кроме того, модели не учитывают влияние клеточной миграции и регенерации за пределами облученной ткани, региональных различий радиочувствительности в пределах органа, вклад от повреждения сосудов в органах, которые имеют большое значение в развитии отдаленных тканевых эффектов.
Классическое объяснение тканевых реакций на облучение базируется на принципе мишени, согласно которому тяжесть повреждения, а также время между облучением и реализацией повреждения определяются гибелью клеток-мишеней, их радиочувствительностью, способностью к
репарации, пролиферативной активностью и др., а также структурой тканей. Однако эффект клеточной гибели не может объяснить все реакции тканей (особенно отдаленные) на облучение.
Показано, что кроме повреждения клеточной ДНК активными формами кислорода и азота, образующимися в пределах облученных тканей, повреждаются также белки, липиды, углеводы и другие сложные молекулы, которые инициируют сигнальные пути [11]. Развитие отдаленных тканевых реакций связано не столько с клеточной гибелью, сколько с действием цитокинов и других медиаторов из поврежденных клеток, ведущих как к нарушению клеточной функции, так и клеточной гибели. Эти клеточные ответы (например: цитокиновые каскады) могут быть инициированы до клеточной гибели и сохраняться длительное время. Отдаленные тканевые реакции в значительной мере опосредованы сосудистыми изменениями и воспалительными процессами. Таким образом, в настоящее время предполагается, что радиационный ответ тканей является результатом трех связанных повреждающих процессов: 1) гибели клеток (репродуктивной гибели или апоптоза), 2) функциональных радиационных эффектов (нарушение внутри- и межклеточной передачи сигналов), 3) вторичных (реактивных) ответов [11].
Необходимо также принимать во внимание, что любая ткань многоклеточного организма представляет собой эпигенетически гомогенную клеточную популяцию, а орган включает систему тканей, для клеток каждой из которых характерен свой эпигенотип. Выбор конкретного эпигенетического состояния предопределяется спецификой взаимодействия генома клетки, внутренних и внешних регулирующих (модифицирующих) воздействий. В последние годы значительное внимание уделяется изучению механизмов таких эффектов облучения в малых дозах, как эффект свидетеля, нестабильность генома, адаптивный ответ, а также их роли в развитии тканевых реакций. Радиобиологические параметры и механизмы эпигенетических реакций клеток и тканей на облучение в малых дозах представлены в ряде обзоров, опубликованных как в нашей стране, так и за рубежом [12-14].
Хорошо известно, что человек и разные виды экспериментальных животных могут переносить значительные дозы хронического облучения (ХО) без нарушения функции облученных тканей, органов и организма в целом, животные выживают при облучении в дозах, которые во много раз превышают абсолютно летальные дозы острого облучения [15]. Механизм толерантности тканей к хроническому облучению имеет сложную природу и связан с комплексом не только клеточных и тканевых адаптивных реакций, но и
организменных ответов на хроническое облучение. По сути, реакция ткани на облучение есть интегральный результат разнообразных клеточных, тканевых (органных) и организменных ответов.
Настоящая работа посвящена обобщению данных о характере тканевых реакций, радиобиологических закономерностях их возникновения, патофизиологических механизмах их развития со стороны органов и систем, которые, как правило, определяют течение и исход хронического облучения человека.
РЕАКЦИИ ТКАНЕЙ НА ХРОНИЧЕСКОЕ ОБЛУЧЕНИЕ
Особенностью хронического облучения (ХО) является длительное воздействие ионизирующего излучения (ИИ), при котором эффекты повреждения клеточных структур (ядро, клеточная мембрана) с одной стороны и адаптивные процессы с другой стороны протекают параллельно. Соотношение процессов повреждения и адаптации в динамике хронического облучения в конечном счете определяет интегральный ответ ткани на радиационное воздействие. Вследствие одновременного течения этих процессов отмечается цикличность (немонотонность) процессов угнетения и восстановления функций определенных органов и систем [16-19].
Адаптация позволяет сохранить жизне
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.