научная статья по теме РЕГЕНЕРАЦИЯ МИОКАРДА Биология

Текст научной статьи на тему «РЕГЕНЕРАЦИЯ МИОКАРДА»

УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2004, том 35, № 3, с. 50-60

УДК 611-013.3

РЕГЕНЕРАЦИЯ МИОКАРДА

© 2004 г. Л. Н. Маслов1, В. В. Рябов1, С. И. Сазонова12

1 НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН 2 Томский гос. педагогический университет, Томск

Систематизированы современные данные, касающиеся регенерации миокарда и регуляции пролиферации кардиомиоцитов у млекопитающих и человека. Выполнен анализ публикаций о том, что деление кардиомиоцитов и синтез ДНК в клетках миокарда возрастает в десятки раз при различных патологических состояниях. Обобщены и проанализированы результаты экспериментальных и клинических исследований, касающихся участия стволовых клеток в регенерации сердца. Представлены литературные данные о теломерах и теломеразе в кардиомиоцитах.

Ключевые слова: регенерация, кардиомиоциты, стволовые клетки, клеточная трансплантация.

Регенерирует ли миокард у млекопитающих? До недавнего времени ответ на этот вопрос был однозначным: конечно же, нет. Подобная убежденность базировалась на результатах многолетних исследований. Если в возможности неоангио-генеза никто не сомневался, поскольку клетки гладкой мускулатуры сосудов и эндотелиоциты способны активно пролиферировать как in vivo, так и in vitro [3, 37, 74, 100], то относительно кардиомиоцитов до недавнего времени господствовало мнение, что эти клетки у взрослых особей млекопитающих не способны делиться. Многие морфологи и физиологи полагали, что кардио-миоциты являются терминально дифференцированными клетками и поэтому не могут пролиферировать [7, 8, 35, 93, 102]. Подобная точка зрения до сих пор преобладает в отечественной литературе [1, 4].

Догма о том, что клетки миокарда являются терминально дифференцированными, сложилось после работ немецких и американских морфологов, которые были выполнены еще в 20-х годах прошлого века [15, 49, 50]. В ходе этих работ было установлено, что увеличение массы гипертрофированного миокарда происходит исключительно за счет увеличения объема кардиомиоцитов, а не в результате повышения количества клеток [15, 49, 50]. Подобная точка зрения подкреплялась еще и тем фактом, что исследователям не удавалось идентифицировать "митотические фигуры" в клетках миокарда [49]. Эта концепция подтверждалась позднейшими радиоавтографическими исследованиями с анализом включения [3Я]тимидина в ядра кардиомиоцитов взрослых особей [8, 35, 65, 75]. Синтез ДНК в ядрах клеток миокарда не был обнаружен, или был обнаружен, но сочтен незначительным [8, 35, 65, 75]. По данным ряда авторов, меченые нуклеотиды включа-

ются в ядерную ДНК 0.2-2% всех клеток миокарда взрослых крыс [27, 62]. Те исследователи, которые смогли зафиксировать репликацию ДНК по включению в ядра [3Я]тимидина или бромде-зоксиуридина кардиомиоцитов гипертрофированного сердца, связывали ее с образованием полиплоидных клеток, содержащих несколько ядер [8, 35, 56, 93]. Полагали, что вскоре после рождения кардиомиоциты перестают делиться и становятся терминально дифференцированными клетками, не способными к делению [8, 35, 56, 93, 102]. Исследователи утверждали, что могут делиться только ядра (кариокинез) без деления цитоплазмы клеток (цитокинез) [8, 10, 24, 56, 68, 69, 82, 83, 93, 98, 102]. Экспериментальные исследования in vitro также подтверждали эту концепцию [51, 90, 97]. В ходе исследований было установлено, что активно пролиферировать ex vivo могут только фетальные или неонатальные кардиомиоциты [51, 90, 97]. Данные клинических наблюдений как будто подтверждали догму о неспособности миокарда регенерировать. Действительно, в литературе не было ни одного сообщения о регенерации миокарда у человека, перенесшего инфаркт миокарда.

Однако, как пишут P. Anversa и J. Kajstura в своем обзоре [14], если принять точку зрения о том, что кардиомиоциты не делятся, то в таком случае клетки миокарда должны быть бессмертными, поскольку ни один человек, дожив даже до 100 лет, не умирает без сердца. Более того, у людей, умерших старше 90 лет, отмечается возрастная гипертрофия сердца [60]. Масса миокарда у них составляет 500-600 г [60]. Речь идет о людях, не страдавших артериальной гипертензией и не имевших никаких заболеваний сердца, поэтому связать возрастную гипертрофию с заболеваниями сердца и сосудов в данном случае не представ-

ляется возможным [60]. Литературные данные свидетельствуют о том, что кардиомиоциты у млекопитающих не являются бессмертными [12, 36, 45, 68]. Эти клетки в течение всей жизни особи постоянно погибают в результате некроза и апоп-тоза [12, 45, 68]. Так, через 3 месяца после рождения удается зафиксировать гибель кардиомиоци-тов левого желудочка крыс в результате некроза и апоптоза, тогда как клетки правого желудочка погибают только в результате некроза [45]. Подобные различия по причинам смерти кардиоми-оцитов сохраняются между желудочками сердца на протяжении всей жизни этих подопытных животных [45]. Гибель кардиомиоцитов в результате апоптоза и некроза показана для миокарда человека [36]. Эндогенные факторы, вызывающие гибель кардиомиоцитов у здоровых людей и животных, остаются неизвестными. Согласно данным аутопсии, интенсивность этого процесса у людей, не страдавших заболеваниями сердца и сосудов, невелика, а при тяжелой сердечной недостаточности, вызванной ишемической или дила-тационной кардиомиопатией, некротическая гибель клеток миокарда увеличивается в 13-27 раз, апоптоз - в 35-85 раз [36]. Если кардиомиоциты гибнут на протяжении всей жизни особи, то в таком случае клетки миокарда должны постоянно обновляться. Новейшие исследования подтверждают эту точку зрения [20, 45, 68, 85]. Справедливости ради следует отметить, что и ранее не все исследователи разделяли догму о том, что кардиомиоциты являются терминально дифференцированными клетками, не способными к делению [7,

17, 18, 57, 58, 59]. Так, еще в конце 40-х годов прошлого века немецкий морфолог АЛ. ЫтЪасИ утверждал, что декомпенсированная гипертрофия миокарда у человека является результатом сочетания гипертрофии и гиперплазии клеток миокарда [57, 58]. Результаты его исследований были подтверждены в более поздних работах другими авторами, которые обнаружили, что увеличение массы миокарда выше 500 г сопровождается гипертрофией и гиперплазией кардиомиоцитов [17,

18, 87]. В ряде работ было показано, что декомпенсированная гипертрофия миокарда сопровождается увеличением количества кардиомиоцитов на 20-100% [17, 18, 57, 58, 59]. В экспериментах, выполненных на крысах с гипертрофией миокарда и сердечной недостаточностью, было установлено, что у этих животных также отмечается увеличение количества кардиомиоцитов на 20-45% [12]. Однако эти публикации касались только больного и гипертрофированного сердца. Кроме того, данные относительно гиперплазии клеток сердца у человека базировались на предположении о том, что все клетки миокарда являются мо-нонуклеарными и одно ядро соответствует одному кардиомиоциту. Это последнее положение не разделяли большинство морфологов, которые

считали, что в миокарде человека и других млекопитающих встречаются как мононуклеарные кардиомиоциты, так и клетки, содержащие несколько ядер, поэтому догма о том, что миокард не регенерирует, казалась непоколебимой.

Ситуация изменилась в 90-х годах XX века. Появились публикации о том, что кардиомиоциты в миокарде взрослых млекопитающих и человека пролиферируют [43, 70, 71, 85]. Те исследователи, которые недавно полагали, что в кардио-миоцитах возможен только кариокинез (деление ядер) без цитокинеза [68, 69, 82, 83], стали утверждать, что клетки миокарда взрослых особей активно пролиферируют [43, 70, 71, 85]. За 70 лет мнение исследователей изменилось от полного отрицания митотической активности кардиомиоцитов [15, 49, 50] до утверждения, что эти клетки способны делиться подобно клеткам многих других органов и тканей [43, 70, 71, 85]. Причин для этого несколько. Одна из них - широкое внедрение новых иммунофлуоресцентных методов выявления белков-маркеров, что позволило строго идентифицировать кардиомиоциты среди других клеток сердца и одновременно зафиксировать появления в этих клетках специфических белков, участвующих в репликации ДНК [20, 78, 83, 88]. Такой подход позволил говорить о делении клетки даже без выявления классической картины митоза. Немаловажную роль сыграл тщательный, кропотливый анализ морфологических данных. Оказалось, что кардиомиоциты делятся сравнительно редко [77]. Митотический индекс для миокарда человека составляет 11 делящихся кардиомиоцитов на 1 миллион клеток или 59000 делящихся клеток в левом желудочке [77]. Очевидно, столь низкой частотой митозов объясняются неудачи, постигшие исследователей в 20-х годах при попытке обнаружить деление клеток миокарда [15, 49, 50]. В более поздних работах исследователи все же смогли обнаружить в кардиомиоцитах кариокинез, но отрицали возможность цитокинеза [8, 10, 24, 56, 68, 69, 82, 83, 93, 98, 102]. До 1996 г. считалось, что кариокинез ведет к появлению мультиядерных кардиомиоцитов, а не к образованию новых клеток [68, 69, 82, 83]. Однако после исследований, выполненных на обширном аутоп-сийном материале (72 нормальных сердца и 176 препаратов сердца пациентов, страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями), взгляд на эту проблему изменился [71]. Оказалось, что старение, гипертрофия, ишемическая кардиомиопатия не влияют на соотношение мононуклеарные/би-нуклеарные кардиомиоциты, которое составляет 3/4 у человека [71]. Более того, количественный анализ, выполненный у крыс и собак, показал, что гипертрофия сердца не влияет на количество ядер в кардиомиоцитах [12, 43, 44, 61]. Обычно гипертрофия сердца представляет собой сочетание двух процессов: гипертрофии и гиперплазии

кардиомиоцитов. Исключение составляет изо-протеренолиндуцированная гипертрофия, при которой отмечается увеличение объема кардиомиоцитов без усиления репликации ДНК [92]. Следовательно, опираясь на подсчет ядер, можно судить об изменении количества кардиомиоцитов в миокарде. Исключение составляет гипертрофия миокарда, вызванная у трансгенных мышей гиперэкспрессией циклина (белок, регулирующий репликацию ДНК)

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»