научная статья по теме РЕГУЛЯТОРНАЯ РОЛЬ СОЕДИНЕНИЙ ГЕПАРИНА С НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ ЛИГАНДАМИ КРОВИ В ПЛАЗМЕННОМ И ТРОМБОЦИТАРНОМ ГЕМОСТАЗЕ Биология

Текст научной статьи на тему «РЕГУЛЯТОРНАЯ РОЛЬ СОЕДИНЕНИЙ ГЕПАРИНА С НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ ЛИГАНДАМИ КРОВИ В ПЛАЗМЕННОМ И ТРОМБОЦИТАРНОМ ГЕМОСТАЗЕ»

ИЗВЕСТИЯ РАН. СЕРИЯ БИОЛОГИЧЕСКАЯ, 2011, № 2, с. 208-219

ФИЗИОЛОГИЯ ЖИВОТНЫХ И ЧЕЛОВЕКА

УДК 612.115.3.:612.115.064

РЕГУЛЯТОРНАЯ РОЛЬ СОЕДИНЕНИЙ ГЕПАРИНА С НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ ЛИГАНДАМИ КРОВИ В ПЛАЗМЕННОМ И ТРОМБОЦИТАРНОМ ГЕМОСТАЗЕ © 2011 г. Л. А. Ляпина, Т. Ю. Оберган, В. Е. Пасторова

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический ф-т, лаб. защитных систем крови

им. Б.А. Кудряшова, 119991 Москва, Ленинские горы, 1, корп. 12 E-mail: laboratory7@mail.ru Поступила в редакцию 24.09.2010 г.

Представлен анализ данных литературы и собственных исследований по физиологическим эффектам комплексных соединений гепарина с низкомолекулярными лигандами (аминокислотами, регу-ляторными пептидами). Доказано, что противосвертывающие эффекты в кровотоке обусловлены взаимодействием гепарина с глипролинами, иммунопептидами и другими низкомолекулярными веществами с образованием комплексных соединений. Установлено наличие структурных участков связывания гепарина и других компонентов. Показано, что в крови животных гепариновые комплексы с низкомолекулярными лигандами обладают защитными противосвертывающими и антит-ромботическими эффектами. Сделана попытка выявления возможных механизмов антикоагулянт-но-фибринолитического и антитромбоцитарного действия комплексных соединений гепарина в организме.

Гепарин — природный компонент внутренних сред организма. Он синтезируется клетками печени, базофильными лейкоцитами, тучными клетками. Спектр физиологического действия гепарина широк: он обладает антикоагулянтным, гиполипидемическим, антимитотическим, ней-ропротективным, гипогликемическим, противовоспалительным и другими свойствами (Bougie etal., 2006). Экспериментально установлено, что гепарин активирует у животных когнитивные процессы и механизмы, направленные на воспроизведение сформированного навыка, повышение двигательной активности, улучшение способности животных к ориентации в пространстве. Гепарин повышает скорость кровотока в головном мозге. Общепризнанным считается гипотензивное действие гепарина. В механизме его сосудорасширяющего эффекта имеет значение снижение чувствительности периферических пре-капилляров к действию адреналина и норадренали-на. У больных сахарным диабетом при применении гепарина установлены улучшение коллатерального кровообращения, некоторая нормализация тонуса сосудов и проницаемости, уменьшение перика-пиллярного отека (Кондашевская, 2006). Наряду с этим гепарин относится к антикоагулянтам быстрого действия и блокирует свертывающую активность тромбина (Bougie et al., 2006).

Благодаря своим структурным особенностям гепарин способен образовывать комплексы со многими веществами, как высоко-, так и низкомолекулярными. Комплексные соединения гепа-

рина с тромбогенными белками крови участвуют в регуляции жидкого состояния крови. Прочная связь гепарина и белка при этом обусловлена соединением сульфатных и карбоксильных групп полисахарида с МН-группами аргинина белка (Киёда8коу, Ьуарта, 1986). Введение животным комплексных соединений гепарина с некоторыми аминами и другими низкомолекулярными веществами приводило к повышению антикоагу-лянтной активности крови, значительно превышающей ее эффект, достигаемый при введении эквивалентной по отношению к комплексу дозы гепарина (Кудряшов и др., 1992; Ульянов и др., 2004б).

В настоящее время еще нет достаточно определенных данных о механизмах действия комплексных соединений гепарина с низкомолекулярными лигандами в проявлении антитромбоцитар-ных, антикоагулянтных и фибринолитических эффектов плазмы крови в организме. Предполагается, что они способны действовать в кровотоке как прямо, так и опосредованно, т.е. оказывать свои эффекты через взаимодействие с рецепторами (Кудряшов и др., 1992).

Учитывая возможность проявления вазоактив-ного действия аминокислот или пептидов через комплексообразование с гепарином, целью настоящего обзора было проанализировать эффекты комплексных соединений аминокислот, ноотроп-ных олигопептидов, иммунопептидов, в том числе глипролинов, с гепарином и показать их защитную противотромботическую роль в процессах тромбо-

цитарного и плазменного гемостаза, что имеет немаловажное значение в предупреждении нарушений системы свертывания крови.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ФУНКЦИИ ГЕПАРИНА И ЕГО СОЕДИНЕНИЙ С БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ В ОРГАНИЗМЕ

В физиологических условиях на внутренней стороне сосудистой стенки преобладают антикоагулянты, их обилие и высокая активность обеспечивают надежность гомеостатических реакций в кровотоке. Функция гемостатического механизма включает взаимодействие между белками свертывания крови, компонентами противосвертываю-щей системы, тромбоцитами и стенкой сосуда. Эндотелий обогащен гликопротеинами, обладающими антиадгезивными свойствами, препятствующими прилипанию тромбоцитов. Небольшой слой фибрина, покрывающий эндотелий, связывает тромбин. Основной причиной антикоагу-лянтной и вазодилататорной функции стенки сосудов является синтез и накопление эндотелием соответствующих биологически активных веществ, в том числе и гепарина. Синтез гепарина осуществляется фибробластами и макрофагами. Фибробласты присутствуют практически во всех тканях и органах (Masaki et al, 2009). Фибронек-тин, коллаген и подобный эпидермальному ростовому фактору гепарин-связывающий белок продуцируются эмбриональными сердечными фиброб-ластами, и именно эти молекулы служат сигналом к делению кардиомиоцитов. Протеолитические фрагменты плазматического фибронектина обладают способностью связывать гепарин. Они содержат RGD-последовательности, которые взаимодействуют с некоторыми интегринами, такими как а5р1 (Masaki et al., 2009). Гепарин — медиатор из группы протеогликанов, которые на клеточной поверхности участвуют в адгезии клеток, в активации липазы и антикоагуляции. Большая трансмембранная группа протеогликанов с включенным гепаран сульфатом/гепарином названа син-деканами. Они могут действовать как ко-рецепторы, модулируя межклеточную адгезию через взаимодействие с интегринами. Вместе с инте-гринами они формируют двойную рецепторную систему, активную в соединениях клеток с матрик-сом. Известно, что к белковой основе протеогли-канов ковалентно присоединены линейные цепи гепарина и других гликозаминогликанов разной степени сульфатирования (McGee, Wagner, 2003). Отрицательный заряд сульфогрупп гепарина влияет на участие ионов и объем гидратации в функционировании фибриллярной сети в процессах свертывания крови. В нормальных условиях, при регуляции, например, тромбиновой активности, интерстициальная ткань поддерживается в отно-

сительно дегидратированном состоянии. В патологических условиях, например, при воспалении, разбухающие ткани сосудов препятствуют тканевому потоку и затрудняют проникновение в них питательных веществ. При этом удаление из внеклеточной гелевой оболочки гепарина и других гликозаминогликанов снижает набухание тканей и способствует протеканию различных биологических реакций. Поэтому макромолекулярные взаимодействия, снижающие развитие атерогенеза, должны быть направлены на дегидратационное состояние интерстициальной ткани (Тищенко и др., 2007; Турашев и др., 2007). Показано, что в ткани аорты при атеросклерозе уменьшается степень сульфатирования хондроитинсульфата (Di Cera, 2003) и, возможно, гепарина. Из-за этого снижается антикоагулянтный резерв экстрацеллюлярного матрикса, так как связывание антитромбина III (АТ III) с хондроитинсульфатом и гепарином затрудняется необходимостью дегидратации.

Гликозаминогликаны клеточной поверхности способны связываться с цитокинами, секретиру-емыми клетками позвоночных (Kuschert et al., 1999). Большое семейство цитокинов представлено хемокинами — небольшими (5—20 кДа) кати-онными белками, связывающими гепарин и имеющими между собой 20—70% гомологии. Гепарин и другие гликозаминогликаны могут регулировать взаимодействие рецепторов с цитокинами, концентрируя последние на поверхности клеток и создавая конкуренцию за цитокин между клеточным рецептором и гликозаминогликаном (Nissen et al., 1999). Лиганды, взаимодействующие с поверхностными клеточными гликозами-ногликанами, участвуют в регуляции биологической активности клеток (Siegel et al., 1999). Взаимодействие гепарина с белками приводит к активации липопротеидной липазы крови при физиологических условиях. Однако имеются сообщения, что при атеросклерозе протеогликаны, содержащие хондроитинсульфат/гепарансуль-фат/гепарин способны инициировать повышенное связывание липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). При этом могут образоваться внеклеточные преатеромные липидные отложения в интиме и внутри медии, что может привести к кальцификации артерий в связи с образованием тройного комплекса протеогликан (с включенным гликозаминогликаном)—липопротеины— Ca2+ (Kaplan, Aviram, 2000). С другой стороны, показано, что гепарансульфат, хондроитинсуль-фат и гепарин ускоряют активацию плазминогена урокиназой (David et al., 1995). Эти данные указывают на опосредованную регуляторную функцию гепарина.

Таким образом, гепарин, представленный в гликокаликсе, интерстиции, экстрацеллюлярном матриксе, участвует в связывании биомолекул разного типа, действуя на них аллостерически мо-

стиковым или подложковым образом. Некоторые авторы (Munoz, Linhardt, 2004) предполагают, что в зависимости от структуры и состава гликозами-ногликанов, входящих в протеогликаны, последние могут индивидуализировать свои функции в организме.

В настоящее время осуществляется разработка новых антикоагулянтов на основе пентасахарид-ной последовательности, обнаруженной в гепариновой молекуле (Nenci, 2002). Отмечается связь между увеличением степени сульфатирова-ния гепарина и усилением его сродства к АТ III (Weitz, 2004). Антикоагулянтный эффект гепарина обеспечивается через активацию АТ III с последующим образованием тройного комплекса "высокомолекулярный гепарин—АТ III—тромбин" (Кудряшов и др., 1981) или "низкомолекулярный гепарин—АТ III—фактор Ха" (Kridel et al., 1996; Arocas et al., 2001). При этом в комплексооб-разовании с гепарином участвуют лизиновые группы АТ III. Разрабо

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком