научная статья по теме РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ СОПРЯЖЕННЫХ С G-БЕЛКАМИ РЕЦЕПТОРОВ. НАРУШЕНИЯ ЭТИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ПАТОЛОГИЯХ Биология

Текст научной статьи на тему «РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ СОПРЯЖЕННЫХ С G-БЕЛКАМИ РЕЦЕПТОРОВ. НАРУШЕНИЯ ЭТИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ПАТОЛОГИЯХ»

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ, 2007, том 24, № 1, с. 4-31

== ОБЗОРЫ =

УДК 576.33.04

РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ СОПРЯЖЕННЫХ С G-БЕЛКАМИ РЕЦЕПТОРОВ. НАРУШЕНИЯ ЭТИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ПАТОЛОГИЯХ

© 2007 г. П. В. Авдонин1-2, Л. М. Кожевникова2

1Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, 119334 Москва, ул. Вавилова, 26; электронная почта: pvavdonin@yandex.ru;

2Институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

Поступила в редакцию 29.09.2006 г.

Известно, что мембранные рецепторы являются мишенью большей части современных фармакологических препаратов. В то же время вопросы, касающиеся изменений состояния рецепторов при патологиях, причин этих изменений и их связи с развитием заболеваний изучены лишь в немногих случаях. В настоящем обзоре рассмотрены некоторые из механизмов регуляции активности и экспрессии сопряженных с G-белками рецепторов (G protein-coupled receptors - GPCR), образующих самое крупное семейство мембранных белков. Приведены данные о наследственных болезнях, обусловленных генетическими дефектами рецепторного аппарата, и онкологических заболеваниях, вызванных соматическими мутациями в генах рецепторов GPCR и G-белков. Обсуждается связь между развитием заболеваний и нарушениями в работе рецепторов, возникшими в онтогенезе спонтанно или под влиянием внешних факторов. В заключительном разделе обзора приводятся собственные данные авторов о состоянии рецепторов вазоконстрикторных гормонов и нейротрансмит-теров в кровеносных сосудах при травматическом шоке.

Содержание

Введение

I. Семейства клеточных рецепторов

II. Регуляция экспрессии и функциональной активности сопряженных с G-белками рецепторов (GPCR)

11.1. Временные параметры обмена рецепторов

11.2. Регуляция транскрипции генов, кодирующих рецепторы

11.3. Стабилизация/дестабилизация мРНК рецепторов

11.4. Влияние глюкокортикоидов на транскрипцию и стабильность мРНК рецепторов GPCR

11.5. Регуляция функциональной активности и экспрессии рецепторов GPCR на уровне белкового обмена

11.5.1. Гомологичная десенситизация

11.5.2. Гетерологичная десенситизация

III. Патофизиологическая роль рецепторов GPCR и сигнальных белков

Ш.1. Экспериментальные подходы к изучению роли отдельных рецепторов в развитии организма и осуществлении физиологических функций

ПЫЛ. Генный нокаут и создание трансгенных животных

ПЫ.2. Мутации в генах рецепторов и регуля-торных белков

Ш.2. Нарушения экспрессии и функциональной активности рецепторов GPCR и белков сигнальных систем при патологиях

IV. Нарушения функции вазоконстрикторных рецепторов при шоке

Заключение

Бориса Израилевича Ходорова всегда остро интересовало, как регулируется экспрессия генов. С этим связано как проявление высших физических и интеллектуальных качеств человека, так и развитие самых тяжелых заболеваний. В настоящем обзоре мы попытались ответить на вторую часть данного вопроса.

ВВЕДЕНИЕ

Существенная часть (не менее 20%) генома человека кодирует рецепторы и регуляторные белки клеток. Нарушения регуляторных процессов происходят в результате как наследственных, так и приобретенных аномалий рецепторов и сигнальных белков. Эти нарушения лежат в основе многих болезней, к числу которых относится большинство сердечно-сосудистых, нейроэндокринных и онкологических заболеваний. При инфекционных процессах также часто происходят нарушения функционирования регуляторных механизмов, ко-

торые вызываются воздействием на мембранные рецепторные системы бактериальных токсинов и белков, кодируемых вирусами. Поэтому не случайно, что мишенями более чем половины используемых лекарственных препаратов являются рецепторы плазматической мембраны и связанные с ними сигнальные системы [1].

Данный обзор состоит из четырех основных разделов. В первом разделе дается краткое описание основных типов клеточных рецепторов. Выделяют около 20 семейств рецепторов, локализованных в плазматической мембране и цитоплазме. Более подробно рассмотрена самая большая и, по-видимому, наиболее разнообразная по своим функциональным свойствам группа мембранных рецепторов - суперсемейство G-белок-зависимых рецепторов (в англоязычной литературе они носят название G protein-coupled receptors - GPCR). Далее рассмотрены механизмы регуляции экспрессии генов этих рецепторов. В третьей части приведены сведения о связи между нарушениями в структуре и функциях рецепторов и других компонентов сигнальных комплексов и некоторыми заболеваниями. Эта связь прослежена на примерах наследственных патологий и хронических заболеваний. В четвертом разделе описаны собственные данные о нарушениях рецепторных функций при остро протекающем процессе - травматическом шоке.

I. СЕМЕЙСТВА КЛЕТОЧНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Клеточные рецепторы, принадлежащие к разным семействам, классифицируют по структурным признакам, функциональным свойствам и специфичности по отношению к определенным классам агонистов. N-Концевая часть белковой молекулы мембранных рецепторов экспонирована во внеклеточную среду. Она существенно различается по своим размерам у рецепторов разных семейств и в пределах одного семейства. Эта часть молекулы рецептора выполняет функцию связывания агониста. Исключением являются некоторые представители семейства GPCR (родопсин, рецепторы биогенных аминов), у которых в рецепции основную роль играет так называемый "карман", образованный трансмембранными участками полипептидной цепи. Внутримембранная часть молекулы может состоять из единственного а-спирально-го трансмембранного участка полипептидной цепи, соединяющего вне- и внутриклеточные части рецептора, либо из полипептидной цепи рецептора, которая несколько раз "прошивает" плазматическую мембрану, как в случае рецепторов GPCR и лиганд-управляемых ионных каналов. Цитоплаз-матические части молекул мембранных рецепторов, запускающие внутриклеточные процессы передачи сигнала, очень разнообразны по структуре

и свойствам. Они обладают способностью присоединять сразу несколько адапторных, каркасных и сигнальных белков, образующих функциональный комплекс. Самыми известными из сигнальных белков являются гетеротримерные GTP-связывающие белки (G-белки), взаимодействующие с GPCR. Рецепторы данного семейства, которые называют также 7-спиральными (по структуре их трансмембранной части), не имеют собственной ферментативной активности. Через G-белки они активируют образование вторичных посредников (cAMP, диа-цилглицерин, InsP3, производные арахидоновой кислоты и др.) и регулируют активность ионных каналов. К настоящему времени установлено, что GPCR осуществляют передачу сигналов в клетку не только через G-белки и синтез вторичных посредников, но и более коротким путем с помощью адапторных белков (см. обзор [2]).

Несколько семейств объединяют мембранные рецепторы, которые одновременно являются ферментами. Их рецепторная часть соответствует ал-лостерическому центру ферментов, а каталитический центр находится на цитоплазматической части полипептидной цепи. Это рецепторные тирозино-вые протеинкиназы, серин/треониновые протеин-киназы, тирозиновые протеинфосфатазы, мембранные гуанилатциклазы.

В семейство рецепторных тирозиновых про-теинкиназ входят рецепторы инсулина, эпидер-мального фактора роста, фактора роста из тромбоцитов, фактора роста фибробластов, фактора роста гепатоцитов, а также рецепторы других ростовых факторов. Рецепторы существуют либо исходно в виде гомодимеров, либо эти гомодимеры образуются в процессе рецепторной активации. При связывании инсулина или фактора роста образующие рецепторный димер мономеры перекрестно фосфорилируют друг друга по остаткам тирозина. После автофосфорилирования рецепторы инсулина фосфорилируют специфические белковые субстраты IRS, Shc и Cbl. Каждый из этих белков активирует собственный сигнальный путь. Передача сигналов от рецепторов ростовых факторов осуществляется другим способом. К фос-фотирозиновым остаткам этих рецепторов прикрепляются регуляторные ферменты (фосфолипаза С-у, фосфатидилинозитол-3-киназа) и/или адаптор-ные белки, формируя примембранный белковый комплекс, запускающий клеточные реакции. Нарушения работы тирозинкиназных рецепторов и сопряженных с ними сигнальных систем являются причинами определенных форм диабета второго типа в случае инсулиновых рецепторов и серии онкологических заболеваний при повреждениях рецепторов ростовых факторов [2].

Рецепторы трансформирующего фактора в (TGFP), морфогенетических факторов активина, ингибинов и морфогенетического костного фак-

тора также в своей цитоплазматической части являются протеинкиназами, однако они специфичны по отношению к сериновым и треониновым остаткам. Принципиально механизм активации этих рецепторов похож на механизм активации рецептор-ных тирозиновых киназ за исключением того, что рецепторы образованы разными мономерами - ре-цепторными серин/треониновыми киназами I и II. Киназа II конститутивно активирована. Связывание TGFP или другого представителя этого семейства морфогенетических факторов с рецепторной частью киназы II индуцирует присоединение к ней рецепторной киназы I и фосфорилирование последней киназой II по сериновым или треониновым остаткам. Образующийся комплекс состоит из двух гомодимеров (киназа I)2 (киназа II)2. В свою очередь, активированная путем фосфорилирования киназа I фосфорилирует факторы транскрипции Smad, тормозящие клеточное деление [3-5]. Наследуемые генетические дефекты и соматические мутации рецепторов TGFP и белков Smad приводят к развитию многих онкологических заболеваний [5, 6]. Рецепторы данного семейства имеют отношение и к патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний. Генетический дефицит рецептора морфоге-нетического костного фактора способствует возникновению легочной гипертензии [7, 8].

Группа мембранных рецепторов-ферментов обладает способностью дефосфорилировать внутриклеточные белки, отщепляя фосфаты от остатков тирозина, и тем самым регулировать уровень тирозинового фосфорилирования в клетках и нейтрализовать действие ростовых факторов. Это ре-цепторные тирозиновые протеинфосфатазы (РТПФ). Название "рецепторные" до некоторой степени условно, так как не для всех мембр

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»