УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2008, том 39, № 2, с. 47-57
УДК 616-009.24:616-008.853
РЕЦЕПТОРЫ И МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ НЕЙРОТРОПНЫХ ЭФФЕКТОВ ЦИТОКИНОВ И ФАКТОРОВ РОСТА
© 2008 г. А. А. Олейник, Р. С. Вастьянов
Одесский государственный медицинский университет
Известно, что цитокины и многочисленные факторы роста (ФР) опосредуют не только протекание иммунных процессов в организме, но и в регуляцию функциональной активности большинства клеток, органов и физиологических систем, а также патологических процессов. Показано, что цитокины и ФР оказывают разнонаправленные воздействия на головной мозг, опосредуют и модулируют ответные локальные и системные реакции в ответ на развитие в ЦНС воспаления, инфекционного, травматического и иных видов повреждений. Авторы приводят новые данные о физико-химических свойствах цитокинов и ФР - преимущественно самых активных из них в биологическом отношении (ФНО-а и ИЛ-1Р) - как исходной ступени для изучения влияний нейротропных эффектов данных субстанций. Приводятся современные данные о рецепторах цитокинов и ФР, об их взаимодействии с нейромедиаторными системами, о механизмах их проникновения в мозг, а также регуляции их биоактивности.
В последние годы все больше внимание специалистов сосредотачивается на проблемах нейро-иммунологии и, в частности, на исследовании нейротропных эффектов множества цитокинов и факторов роста (ФР). Специалисты, которые изучают воспалительные заболевания в ЦНС, выяснили, что опосредующие иммунные функции в организме цитокины и ФР вполне могут выполнять одну из главных ролей при подобных заболеваниях. В организме цитокины вовлечены не только в опосредование иммунных реакций, но и в регуляцию функциональной активности большинства клеток, органов и физиологических систем, а также патологических процессов, включая модуляцию активности центрального и периферического отделов нервной системы (НС). С учетом отмеченного, многие клиницисты и научные работники, изучавшие проблемы функционирования организма в патологических условиях, также стали вплотную исследовать эффекты цитокинов.
Первоначально внимание к цитокинам было привлечено, так как они опосредуют развитие кахексии. И один из первых идентифицированных цитокинов был назван "кахектин", потому что ученые считали его ответственным за развитие данного патологического состояния [76]. Сейчас он получил название фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а). В конце 1980-х гг. были опубликованы первые данные о вовлечении данной группы субстанций в ответные реакции ЦНС и иммунной системы при повреждениях тканей организма и развитии воспалительного процесса на периферии [10]. Первоначально вопрос ставился таким образом, могут ли провоспалительные цитокины и их основные представители (такие, как
интерлейкин-1 [ИЛ-1] и ФНО) быть вовлечены в ответ мозга/организма на действие патогенного стимула, и могут ли они опосредовать процессы повреждения нейронов и их гибели?
Первые серии исследований прошли под знаком четкой уверенности ученых в том, что цитокины ответственны только лишь за протекание иммунных и, возможно, периферических воспалительных реакций. Мысли о том, что цитокины и родственные им ФР могут быть ответственными за определенные изменения функционирования ЦНС и в особенности главнейшего "иммуно-привилегированного органа" головного мозга, появились позже. В настоящее время, уже спустя более двух десятилетий, установлено, что цитокины и ФР оказывают разнонаправленные воздействия на головной мозг, опосредуют и модулируют ответные локальные и системные реакции в ответ на развитие в ЦНС воспаления, инфекционного, травматического и иных видов повреждений [29, 46, 52, 75, 97, 102].
Цель настоящего обзора - сбор и обобщение имеющихся данных о физико-химических свойствах цитокинов и ФР - преимущественно самых активных из них в биологическом отношении (ФНО-а и ИЛ-1 в) - как исходной ступени для изучения влияний нейротропных эффектов данных субстанций.
1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЦИТОКИНОВ И ФР, УСЛОВИЯ ИХ СИНТЕЗА
Цитокины - многофункциональные плей-отропные белки, имеющие важнейшее значение в опосредовании межклеточных взаимодействий
и регуляции функционирования клеток. К числу цитокинов относят группу полипептидов, в которую входят интерлейкины, хемокины, факторы некроза опухоли, интерфероны, ФР и пролиферации, а также нейротрофины. В функциональном отношении цитокины подразделяются на группы провоспалительных и противовоспалительных субстанций в зависимости от результата их влияний на функционирование иммунной системы [61]. Концепция функционирования противоположных семейств цитокинов - провоспалительных (ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6 и др.) и противовоспалительных (ИЛ-10, трансформирующего фактора роста-бета (ТФРР) и др.) - была предложена на основе исследования характера и особенностей их взаимодействия вне пределов ЦНС. Естественно, что основные положения данной концепции, в особенности касающиеся опосредования цитоки-нами нейротропных эффектов, нельзя прямо переносить на ЦНС, однако именно они были взяты нами за основу при составлении данной работы.
При всем разнообразии биологических эффектов цитокинов, в том числе и в условиях нормы, общим для них является повышенная их выработка в ответ на повреждение ткани, возникновение воспалительного и инфекционного процесса. В настоящее время активно исследуется их вовлечение в заболевания ЦНС [5, 22]. Большая часть цитокинов в физиологических условиях вырабатывается в крайне незначительных количествах, однако их концентрации на порядки возрастают в условиях патологии [46, 75, 96]. Например, при повреждениях мозга в клинических и экспериментальных условиях показано значительное усиление выработки в мозге ИЛ-1, -2, -3, -4, -6, -8 и -10, нескольких хемокинов, ФНО-а, интерферонов и множества ФР. Многие цитокины продуцируются в виде неактивных молекул-предшественников. ФНО существует в двух изоформах - а и в, образование этих белков кодируется двумя генами [31]. Наиболее активная в биологическом отношении изо-форма ФНО-а вырабатывается в виде полипептида с молекулярной массой 17 кДа: она синтезируется из молекулы про-ФНО-а под влиянием фермента ФНО-а-конвертаза, который вырабатывается только в ЦНС [48]. ФНО-в имеет молекулярную массу 25 кДа и является на 35% гомологичным по аминокислотной последовательности с ФНО-а. Будучи выработанным другим геном, ФНО-в тем не менее взаимодействует с тем же типом мембранных рецепторов, что и ФНО-а, и оказывает преимущественно схожие с ФНО-а эффекты [78]. В исследованиях в условиях in vitro и ФНО-а и ФНО-в могут соединиться с образованием некоего нового белка с непостоянными размерами, который может распадаться на моно-, ди-, три- и мультимерные соединения. Следует отметить, что активные формы ФНО-а и ФНО-в являются тримерными по своей структуре и поло-
жение карбоксильной группы является чрезвычайно важной для биологической активности этих белков [11, 31].
ИЛ-1 существует в ЦНС в двух формах -ИЛ-1 а и ИЛ-1 в с молекулярной массой 17 кДа для каждого вещества. Эти два белка продуцируются двумя разными генами [33]. Человеческие и крысиные ИЛ-1 а и ИЛ-1 в гомологичны на 25% и оказывают аналогичные эффекты в большинстве биологических тест-системах [25, 33]. ИЛ-1 синтезируется из молекулы-предшественника при помощи ИЛ-1-конвертирующего фермента, имеющего другое название каспаза-1. Следует отметить, что молекула антагонист ИЛ-1 рецепторов (ИЛ-1га) также вырабатывается в виде предшественника. При этом молекулы про-ИЛ-1а и про-ИЛ-1га являются активными, а молекула про-ИЛ-1в активируется под влиянием каспазы-1. После завершения процесса биосинтеза ИЛ-1 большая часть ИЛ-1 а остается в связанном с поверхностной частью мембраны состоянии, а ИЛ-1 в секретируется во внеклеточное пространство [36]. Открыты новые лиганды ИЛ-1 рецепторов, гомологичные ИЛ-1а, ИЛ-1 в и ИЛ-1га [84, 95], что значительно усложняет исследование биологических эффектов семейства ИЛ-1 цитокинов.
Семейство ТФР-в включает в себя ТФР-вх-3, активин, ингибин и несколько других малоизвестных белков, однако, интенсивные исследования нейротропных эффектов были проведены только в отношении ТФР-в [32, 72]. Известно, что некоторые изоформы ТФР-в вырабатываются нейронами и глиальными клетками, а процессы их секреции и активации регулируются так называемыми "латентными белками" и латентными ТФР-в-связывающими белками [65].
2. МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ЭФФЕКТОВ ЦИТОКИНОВ НА ЦНС
Цитокины могут оказывать свои влияния на ЦНС прямо и опосредованно [8, 29, 70]. В случае прямого влияния на процессы в ЦНС цитокины должны находиться в ткани мозга, в то время как для опосредованного влияния достаточно воздействия секретированных вне пределов ЦНС цитокинов на нейроны-мишени по непрямым биохимическим механизмам.
Показано, что непосредственное воздействие на ЦНС оказывают:
а) цитокины, процесс синтеза которых происходит в периферических иммунных органах, и которые после своего высвобождения проходят через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и таким образом попадают в ЦНС. В этих случаят после адекватного стимулирования периферических иммунных органов цитокины попадают в ЦНС через органы, располагающиеся непосредствен-
но вдоль 3-го и 4-го желудочков мозга и лишенные ГЭБ [101]. Важную роль в проникновении цитокинов через ГЭБ в этих условиях играет его повышенная проницаемость, однако показан факт проницаемости ГЭБ для цитокинов в физиологических условиях. Так, после подкожного введения мышам человеческого рекомбинантного ИЛ-1ага этот цитокин в высоких концентрациях был обнаружен в ткани мозга животных без изменения концентрации ИЛ-1а [3]. Изучены транспортные механизмы некоторых представителей семейства цитокинов через ГЭБ [3, 4].
б) цитокины, синтезированные находящимися в ЦНС нейронами. В нормальных и патологических условиях в ЦНС идентифицированы большинство из известных сейчас цитокинов, а в большинстве нейронов показаны рецепторы к цито-кинам. Было высказано предположение, что имеющие центральное происхождение цитокины могут принимать участие в регуляции автономных, нейроэндокринных, метаболических и поведенчес
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.