НЕЙРОХИМИЯ, 2014, том 31, № 2, с. 106-121
= ОБЗОРЫ
УДК 612.82+612.884
РОЛЬ ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ МИГРЕНИ
© 2014 г. А. Ю. Соколов1, 2, *, О. А. Любашина1, 2, А. В. Амелин3, С. С. Пантелеев1, 2
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологии им. И.П. Павлова
Российской академии наук, Санкт-Петербург 2Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург 3Кафедра неврологии и нейрохирургии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Мигрень является одной из наиболее распространенных форм первичных головных болей, от которой страдает порядка 10% населения развитых стран. В патогенезе мигрени принимают участие основные нейромедиаторные системы ЦНС, что позволяет говорить о полинейрохимизме этой нозологии. Настоящий обзор посвящен роли гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и ее рецепторов в нейробиологии мигрени. В нем излагаются факты, свидетельствующие о существовании причинно-следственной связи между нарушениями обмена ГАМК и развитием этого заболевания. Приводятся данные о распределении ГАМК-А и ГАМК-Б рецепторов в тригемино-васкулярной системе и о вкладе ГАМК в модуляцию проведения ноцицептивной информации по тригемино-таламо-кор-тикальному пути. Подробно рассматриваются механизмы ГАМК-ергического торможения на периферическом, сегментарном и супраспинальном уровнях ЦНС. В заключение обсуждается фармако-динамика некоторых ГАМК-позитивных препаратов, использующихся в схемах превентивного и абортивного лечения мигрени и других первичных цефалгий.
Ключевые слова: гамма-аминомасляная кислота, ГАМК-рецепторы, головная боль, мигрень, тройничный нерв, вальпроат, топирамат.
DOI: 10.7868/S1027813314020101
ВВЕДЕНИЕ
Определение мигрени. Мигрень — это хроническое неврологическое заболевание, проявляющееся эпизодическими приступами пульсирующей головной боли, которая, как правило, усиливается при физической нагрузке и нередко сопровождается различными вегетативными (тошнота, рвота), психическими (депрессия, раздражительность) и сенсорными (осмо-, фото- и фонофобия, аллодиния и гипералгезия) нарушениями [1]. Наряду с головной болью напряжения и группой тригеминальных автономных цефалгий мигрень относится к так называемым первичным голов-
*Адресат для корреспонденции: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6—8; тел.: (812) 499-70-39; e-mail: alexey.y.sokolov@gmail.com.
Принятые сокращения: CGRP — кальцитонин-ген связанный пептид, ГАМК — гамма-аминомасляная кислота, NO — монооксид азота, NPY — нейропептид Y, PAG — околоводопроводное серое вещество ствола мозга, RVM — ростральная вентро-медиальная область продолговатого мозга, VPM — вентральное заднемедиальное ядро таламуса, СЯТН — спинальное ядро тройничного нерва, ТЦК — три-гемино-цервикальный комплекс, 5-НТ — 5-гидрокситрип-тамин (серотонин).
ным болям [2], т.е. выступает как самостоятельное идиопатическое расстройство.
Патофизиология мигрени. Мигрень представляет собой нейрососудистую патологию, в основе развития которой лежит нарушение взаимодействия между интракраниальными сосудами, тройничным нервом и структурами ЦНС, анатомически связанными в функционально единую тригемино-васкулярную систему и формирующими восходящий тригемино-таламо-корти-кальный путь [3, 4]. В нейробиологии этого заболевания исполнительная функция тройничного нерва контролируется стволовыми и корковыми образованиями, часто именуемыми "генераторами мигрени" [1, 5]. Мигренозная атака возникает в результате тригемино-васкулярной активации, происходящей спонтанно или под действием различных экзо- и/или эндогенных факторов [6] в условиях дефицита нисходящих антиноцицеп-тивных влияний [5, 7, 8], и приводящей к развитию асептического нейрогенного воспаления сосудов мозговых оболочек за счет антидромного высвобождения из периферических окончаний тройничных афферентов различных вазоактив-
ных и алгогенных агентов [9—11]. В условиях ме-нинговаскулита происходит ортодромная стимуляция периваскулярных А-дельта и С-волокон тройничного нерва, которые несут болевую информацию от интракраниальных сосудов в спи-нальное тригеминальное ядро, где осуществляется ее первичная обработка и трансляция в вышележащие структуры ЦНС [3, 12—15]. Нейрососудистая дисфункция вкупе с увеличением ноцицептивно-го трафика и нарушением сенсорного процессин-га в ЦНС сопровождается развитием сенситиза-ции в периферических и центральных нейрональ-ных звеньях тригемино-таламо-кортикального пути, что клинически будет проявляться характерным болевым синдромом, кожной аллодини-ей и сопутствующей вегетативной симптоматикой [1, 8, 16-18].
Гамма-аминомасляная кислота и ее рецепторы.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) традиционно рассматривается как важнейший тормозный медиатор ЦНС [19-23]. ГАМК образуется из L-глутамата под действием фермента глутамат-де-карбоксилазы и метаболизируется с помощью ГАМК-трансаминазы до полуальдегида янтарной кислоты, который, в свою очередь, превращается в сукцинат в реакции дегидрирования [20]. Ферменты обмена ГАМК могут быть мишенью фармакологического воздействия. Например, вальпроевая кислота, широко применяющаяся для лечения мигрени (см. ниже), стимулирует глутамат-де-карбоксилазу и угнетает активность ферментов, разрушающих ГАМК, что будет сопровождаться накоплением последней и соответственно потенцированием ее эффектов [22, 24-26].
ГАМК реализует свое действие через три основных типа рецепторов — А, Б и С, причем несмотря на определенные фармакологические, функциональные и структурные особенности последних [27—29], целесообразность выделения их в отдельную категорию нередко ставится под сомнение [30, 31]. Во всяком случае, современное "Руководство по рецепторам и каналам" Номенклатурного Комитета Международного союза базовой и клинической фармакологии (МС-ШРНАЯ) рассматривает ГАМК-С рецепторы как особый подтип ГАМК-А рецепторов [32]. Наиболее изученными считаются ионотропные ГАМК-А и метаботроп-ные О-протеин-связанные ГАМК-Б рецепторы, которые существенно отличаются друг от друга по строению и фармакологической чувствительности [20, 30, 32].
ГАМК-А-рецептор представляет собой макро-молекулярный комплекс, состоящий из пяти белковых трансмембранных субъединиц, формирующих канал для ионов хлора. На сегодняшний день идентифицировано, как минимум, 19 разновидностей субъединиц ГАМК-А-рецептора, относящихся к 8-ми различным классам [20, 23, 31, 32];
их возможные комбинации теоретически предопределяют существование множества изоформ указанного рецептора [22, 30, 33]. Активация ГАМК-А-рецептора сопровождается открытием внутреннего канала и увеличением проницаемости мембраны для иона хлора, направление движения которого зависит от его трансмембранного градиента. Как правило, концентрация хлора снаружи клетки выше, чем внутри, что и определяет вхождение этого иона в цитоплазму и развитие гиперполяризации мембраны [21, 22]. Однако при сравнительно высоком внутриклеточном уровне аниона его ток может идти в обратном направлении; в такой ситуации ГАМК-А рецепторы будут опосредовать деполяризующее, т.е. возбуждающее действие своего лиганда, что, впрочем, возможно лишь при определенных условиях [20, 33]. Селективными агонистами ГАМК-А рецепторов являются мусцимол, изогувацин и ТН1Р (габоксадол), антагонистами - конкурентно действующий бикукуллин и канальный блокатор пикротоксин; все перечисленные вещества используются прежде всего как средства фармакологического анализа. Позитивные (бензодиазепи-ны, барбитураты, пропофол, этомидат) и нейтральные (флумазенил) аллостерические модуляторы ГАМК-А рецепторов имеют широкое применение в медицине в качестве противосудорожных, анксио-литических, снотворных, общеанестезирующих и обезболивающих агентов [20—23, 32].
ГАМК-Б рецептор представляет собой гетеро-димер, состоящий из двух полипептидных субъединиц: ГАМК-Б-Я1 и ГАМК-Б-Я2, имеющих по семь трансмембранных доменов каждая и связанных между собой посредством внутриклеточных С-концевых участков [20, 32]. Клонировано четыре изоформы Я1 субъединицы, из которых только две — Я1а и Я1Ь — идентифицированы как компоненты нативного рецептора, причем ГАМК-Б рецептор, содержащий Я1а-субъедини-цу, имеет преимущественно пресинаптическую локализацию, а ГАМК-Б-Я1Ь-содержащий — постсинаптическую. Я1 и Я2 субъединицы функционально дополняют и взаимно стимулируют друг друга, при этом Я1 связывает ГАМК, а Я2 обеспечивает трансдукцию сигнала через О1/о-белок [32]. Активация ГАМК-Б рецептора ведет к О1/о-протеин-опосредованному ингибированию аденилатциклазы, увеличению выхода из клетки ионов калия, а также к уменьшению проводимости потенциал-зависимых кальциевых каналов М- и Р^-типа, что будет сопровождаться гиперполяризацией клеточной мембраны [20, 30, 32]. Считается, что реализация ГАМК-Б-опосредо-ванного торможения посредством усиления калиевого тока более характерна для рецепторов пост- и внесинаптической локализации, в то время как пресинаптические рецепторы имеют преимущественное функциональное сопряжение с
каналами для кальция [20, 22]. Селективным аго-нистом ГАМК-Б рецепторов является баклофен, который используется не только в экспериментальной фармакологии, но и в клинической практике в качестве антиспастического средства [20, 32, 34]. Селективными антагонистами ГАМК-Б рецепторов служат факлофен и 2-гидроксисаклофен; их применение ограничивается нейрохимическими исследованиями [20, 32].
Факты, свидетельствующие об участии ГАМК в патогенезе мигрени. Непосредственное участие ГАМК в механизмах развития мигрени подтверждается преимущественно косвенными доказательствами, которые можно разделить на три основные группы.
Во-первых, ряд клинических наблюдений свидетельствует о коморбидности мигрени и некоторых психоневрологических заболеваний, таких, как депрессия, эпилепсия, тревожные состояния и т.д. [35—38], патогенез которых так или иначе связан с нарушением баланса тормозных (ГАМК) и возбуждающих (глут
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.