научная статья по теме РОЛЬ ГЛИКОГЕН СИНТАЗЫ КИНАЗЫ-3 В МЕХАНИЗМАХ ОБУЧЕНИЯ И ПАМЯТИ Биология

Текст научной статьи на тему «РОЛЬ ГЛИКОГЕН СИНТАЗЫ КИНАЗЫ-3 В МЕХАНИЗМАХ ОБУЧЕНИЯ И ПАМЯТИ»

ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2013, том 63, № 5, с. 507-519

= ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ

УДК 612.821

РОЛЬ ГЛИКОГЕН СИНТАЗЫ КИНАЗЫ-3 В МЕХАНИЗМАХ ОБУЧЕНИЯ И ПАМЯТИ

© 2013 г. Г. А. Григорьян

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и

нейрофизиологии Российской академии наук, Москва, e-mail: grigorygrigoryan@hotmail.com Поступила в редакцию 21.11.2012 г.

Принята в печать 11.02.2013 г.

В настоящей статье проведен обзор данных литературы о роли ГСК-3 в механизмах обучения и памяти. Описана регуляция ГСК-3 с помощью фосфорилирования сериновых и тирозиновых участков и через Wnt сигнальный путь посредством нарушения аксин-Р-катенинового комплекса. Приведены данные об участии ГСК-3б в регуляции НМДА-зависимой длительной депрессии и длительной потенциации, а также возможные механизмы влияния фермента через активацию НМДА-рецепторов и АМПА эндоцитоз. Рассматривается роль ГСК-3б в развитии болезни Альцгеймера через торможение Wnt сигнального пути бета-амилоидом, усиление за счет этого активности ГСК-3б и последующего гиперфосфорилирования тау и образование нейрофибриллярных комплексов. Описано поведение животных с нокаутом и оверэкспресси-ей ГСК-3 генов и влияние ингибиторов ГСК-3б в разных моделях поведения.

Ключевые слова: гликоген синтаза киназа-3 (ГСК-3), обучение, память, длительная посттетани-ческая депрессия и потенциация, НМДА-рецепторы, ЖМ сигнальный путь, болезнь Альцгеймера, поведение.

Role of Glycogen Synthase Kinase-3 in Mechanisms of Learning and Memory

G. A. Grigoryan

Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow,

e-mail: grigorygrigoryan@hotmail.com

In the current paper a review of the role of GSK-3b in mechanisms of learning and memory is presented. A regulation of GSK-3 by phosphorylation of serine and tyrosine sites and through Wnt signaling pathway by disruption of axin-P-catenin complex is described. The data on participation of GSK-3b in regulation of NMDA-dependent long-term depression and potentiation, and the possible mechanisms of enzyme's influence through NMDA receptors and AMPA endocytosis are shown. A role of GSK-3b in development of Alzheimer's disease through inhibition of Wnt signaling parthway by beta-amyloid resulting in a strengthening of GSK-3b activity with further hyperphosphorylation of tay and formation of the neurofibrillary complexes are also considered. Behaviour of animals with knockout and overexpression of GSK-3b gene and effects of GSK-3 inhibitors in different behavioural models are also described.

Keywords: GSK-3, learning, memory, long-term potentiation and depression, NMDA-receptors, Wnt signaling parthway, Alzheimer's disease, behaviour.

DOI: 10.7868/S0044467713050043

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГСК-3

Гликоген синтаза киназа-3 (ГСК-3) является многофункциональной серин/треони-новой киназой, которая была изначально

идентифицирована как регулятор гликогено-вого метаболизма [21]. ГСК-3 повсеместно экспрессируется в юкариотах, где играет фундаментальную роль в широком разнооб-

разии функций, включая деление, пролиферацию, дифференциацию и адгезию клеток [25, 28]. Дисфункции ГСК-3 приводят к развитию рака, диабета, болезни Альцгеймера и ряда других заболеваний [25]. У млекопитающих существуют две изоформы ГСК-3, которые кодируются разными генами (ГСК-3а и ГСК-Зб) [90]. У мышей ГСК-3а кодируется генами, расположенными на 7-й хромосоме, у человека на 19-й; ГСК-36 кодируется генами, расположенными у мышей на 16-й, а у человека на 3-й хромосоме. ГСК-3 присутствует как в нейронах, так и в глиальных клетках [24]. В эмбриогенезе содержание ГСК-3 в мозге крыс постепенно нарастает и продолжает увеличиваться до 8-го дня после рождения, после чего незначительно уменьшается [80]. Во взрослом мозге ГСК-3а особенно выражена в гиппокампе, коре, стриатуме и мозжечке. ГСК-3б содержится практически во всех областях мозга, но с существенными различиями в разных структурах, в особенности у человека [68].

РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ ГСК-3 ФОСФОРИЛИРОВАНИЕМ

Оба фермента регулируются процессом фосфорилирования. Наиболее важные фос-форилируемые участки — серин 21 у ГСК-3а и серин 9 у ГСК-3б. Фосфорилирование этих участков вызывает торможение киназной активности [3, 25]. Фосфорилирование тирози-новых участков 279 у ГСК-3а и 216 у ГСК-3б, наоборот, приводит к активации соответствующих киназ [40]. Протеинфосфатазы 1 и 2А активируют ГСК-3, устраняя фосфорилиро-вание (дефосфорилирование) сериновых участков 9/21 на N-терминали. Тот же эффект вызывается при фосфорилировании ти-розиновых участков или при аутофосфори-лировании. Фосфорилирование участков се-рин 9/21 вызывают Akt (протеинкиназа B), протеинкиназы A и C, p70S6K и p90RSK [46], в результате чего происходит торможение активности (инактивация) ГСК-3. Сериновый участок 389 на C-терминали фосфорилирует-ся с помощью p38 митоген-активируемой протеиновой киназы (p38MAPK)[82]. Активность ГСК-3 зависит от ее локализации в клетке. Хотя фермент локализуется главным образом в цитоплазме, он присутствует также

в ядрах и митохондриях, где активируется больше, чем в цитоплазме [8]. Ядерная ГСК-3 регулирует экспрессию разных генов через транскрипционные факторы Ар-1, р-кате-нин, е-шуе и р53 [46]. Длительное торможение активности ГСК-3 приводит к гипертрофическому росту клеток, а пролонгированная активация киназы — к нейродегенерации [35].

РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ ГСК-3 ЧЕРЕЗ ОБРАЗОВАНИЕ КОМПЛЕКСОВ

Помимо фосфорилирования активность ГСК-3 регулируется также протеолизом через нарушения аксин-р-катенинового комплекса [13] или путем расщепления на уровне N-терминали кальций-зависимой протеазы калпаина [27]. Одним из наиболее важных путей, участвующих в регуляции ГСК-3, является канонический Wnt сигнальный путь. Этот путь важен для раннего эмбрионального развития; формирования полярности, миграции и пролиферации клеток; для поддержания гомеостаза во взрослом организме у позвоночных и беспозвоночных [53, 55, 60]. Канонический Wnt сигнальный путь регулирует активность ГСК-3 вне зависимости от сери-нового и тирозинового фосфорилирования. Он основан на взаимодействии протеинов и внутриклеточной секвестрации (сегрегации и изоляции). В него входят: Wnt рецептор (frizzled/завитой); со-рецептор — протеин, связанный с низкоплотным липопротеино-вым рецептором LRP 5/6 (low-density lipoprotein receptor-related protein); строительные (scaffolding) протеины, Dvl (disheveled/растрепанный), аксин, аденоматозный полипоз-ный палочковидный протеин (APC), ГСК-3, р-катенин, казеиновая киназа 1(CK1).

Отключенный Wnt сигнальный путь. В этом случае ГСК-3 в небольшом количестве (около 5—10%) связывается в клетках со строительным протеином аксином [49]. Вместе с APC, CK1, ГСК-3 и р-катенином [31, 41, 94] они образуют "деструкционный комплекс". В пределах этого комплекса CK1 фосфорили-рует 45-й сериновый участок катенина, который генерирует первичный (priming) сайт для последующего фосфорилирования ГСК-3 на треониновом участке 41 [4, 29, 52] и позже на

сериновых участках 37 и 33. В результате происходит узнавание р-катенина субъединицей E3 убиквитиновой лигазы (p-TrCP) и последующая убиквитин-опосредованная протеа-сомная деградация р-катенина [1, 4, 52]. Это способствует поддержанию низкого уровня р-катенина внутри цитоплазмы и в ядрах. В дополнение к этому механизму ГСК-3 фос-форилирует аксин и APC. Фосфорилирова-ние аксина усиливает его стабильность и связывание с р-катенином [41, 44, 93], а фосфо-рилирование APC повышает сродство к р-катенину [74]. Оба события обеспечивают фосфорилирование р-катенина и придают стабильность деградируемому комплексу.

Включенный Wnt сигнальный путь. В этом случае Wnt лиганда связывает фризл-рецептор и LRP5/6 со-рецептор. Благодаря активации фризл-рецептора вовлекается Dvl1 (dishevelled mammalian homolog) протеин. В результате происходит дестабилизация протеинового комплекса (аксин, APC, СК1, р-катенин и ГСК-3б) и инактивация ГСК-3б [41]. Торможение ГСК-3б вызывает увеличение уровня нефосфорилированных р-катенинов, взаимодействие которых с рядом транскрипционных факторов LEF/TCF (lymphoid enhancer fac-tor/T-cell factor) запускает экспрессию генов, обеспечивающих выживание клеток [87].

РОЛЬ ГСК-3 В ДЛИТЕЛЬНОЙ ПОТЕНЦИАЦИИ И ДЛИТЕЛЬНОЙ ДЕПРЕССИИ ОТВЕТОВ ГИППОКАМПА

Длительная потенциация (ДП) гиппокам-па связана с изменением эффективности си-наптической передачи и зависит от активности ^метил^-аспартатных рецепторов — НМДА (N-methyl-D-aspartate receptors, NMDA), хотя существуют и независимые от НМДА формы ДП [9]. Длительная депрессия (ДД) ответов гиппокампа также зависит от активности НМДА-рецепторов. Но ДП может вызываться и другими путями, в частности при активации метаботропных глутамат-ных рецепторов и мускариновых холиноре-цепторов [16]. Показано, что торможение активности ГСК-3 препятствует возникновению НМДА-зависимой ДД [71]. Этот эффект специфичен для ГСК-3, поскольку некоторые другие серин/треониновые протеиновые киназы не оказывают влияния на НМДА-за-

висимую ДД. В то же время обнаруженная зависимость не является уникальной, так как в НМДА-зависимой ДД принимают участие двойная серин/треониновая и липидная ки-наза, PI3Ky [47] и тирозиновое фосфорилирование [2]. Недавно было показано также влияние на индукцию НМДА-зависимой ДД тирозиновой киназы Янус киназы 2 (JAK 2) [63]. Следовательно, ГСК-3 является одним из компонентов сложного комлекса фосфо-рилирования, который вовлекается в процесс индукции НМДА-зависимой ДД. С индукцией НМДА-зависимой ДД в основном связана ГСК-36, хотя участие ГСК-3а в этом процессе полностью исключить нельзя. Важно отметить, что ГСК-36 связана только с НМДА-зависимой ДД. Торможение ее активности с помощью фармакологических препаратов не оказывает влияния на НМДА-зависимую ДП, депотенциацию или метаботропную глу-тамат-зависимую ДП на уровне СА3-СА1 синапсов гиппокампа [71]. Хотя торможение ГСК-36 не влияет на НМДА-зависимую ДП, оверэкспрессия ГСК-36 блокирует ДП [39, 96]. Кроме того, индукция ДП тормозит активн

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком