УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2008, том 39, № 2, с. 32-46
УДК 612.822
РОЛЬ ИНТЕРФЕРОНА-АЛЬФА В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
© 2008 г. Е. В. Лосева1, Н. А. Логинова1, И. Г. Акмаев2
1 Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва 2 Институт экспериментальной эндокринологии ЭНЦ РАМН, Москва
Обзор посвящен анализу современных данных о роли в центральной нервной системе интерферона-альфа, одного из ключевых полифункциональных цитокинов, обеспечивающих интегративную деятельность нейро-иммунно-эндокринного комплекса. Основное внимание уделяется молекулярным механизмам противовирусной, антипролиферативной и нейромодуляторной активности интерфе-рона-альфа в мозге. Рассматриваются механизмы его участия в процессах боли, сна, циркадных ритмов, потребления пищи, температурной регуляции и др. На основании литературных и собственных данных выдвинута гипотеза о механизмах дозозависимого влияния экзогенного ИА на нервную систему. Предполагается, что оптимально подобранные схемы хронического введения малых доз ин-терферона-альфа при лечении вирусных и онкологических болезней могут быть более целесообразны, чем большие дозы, вызывающие нейропсихиатрические расстройства.
В последние годы ведущую роль в регуляции функций организма отводят цитокиновой сети, обеспечивающей интегративную деятельность всего нейро-иммунно-эндокринного комплекса [1, 10, 76, 128].
Известно, что многие цитокины оказывают воздействие на ряд функций, регулируемых нервной системой (потребление пищи, лихорадку (жар) при заболеваниях, нейроэндокринную регуляцию, поведение и др.). Большинство цитокинов действует через рецепторы клеточной поверхности, которые преобразуют сигнал через универсальный путь JAK-STAT (the Janus activated kinase-Signal transducer and activator of transcription). Цитокины являются потенциальными регуляторами гипоталамических нейропептидэргических систем, что обеспечивает нейроэндокринный го-меостаз и регуляцию стрессорного ответа организма [76].
Один из важнейших компонентов цитокиновой сети - семейство плейотропных цитокинов -интерферонов. В результате инициации интерфе-ронами сигнальных путей могут активироваться более 300 генов, что и определяет их многофункциональность [77].
Интерфероны делятся на 2 подсемейства - ин-терфероны 1-го и 2-го типов. Ко 2-му типу относится хорошо изученный иммунномодулятор интерферон-гамма. К 1-му типу относятся интер-фероны-альфа, -бета, -дельта, -эпсилон, -тау и -омега. Эти мономерные интерфероны являются видоспецифическими пептидами, у которых сходство аминокислотных последовательностей составляет 30-80%, и имеют очень сходную трех-
мерную глобулярную 5-спиральную структуру [116].
Настоящий обзор посвящен интерферону-аль-фа (ИА). Структура ИА и рецепторов интерферона 1-го типа, с которыми он связывается, хорошо изучена [19, 30, 66]. ИА состоит из 166 аминокислотных остатков с молекулярной массой 18 килодальтон (кОа) [11].
Регуляция ИА специфических генов и белков определяет его многочисленные биологические функции. ИА обладает противовирусными, анти-пролиферативными, иммуномодулирующими, противоопухолевыми свойствами, а также участвует в процессах развития [19, 48]. ИА стимулирует дифференцировку клеток, апоптоз, ингибиру-ет ангиогенез [118]. Наряду с перечисленными свойствами, ИА обладает и нейромодуляторной активностью. Так, доказано участие ИА в механизмах болевой чувствительности, терморегуляции, потребления пищи, циркадных ритмах, ней-рогенезе [34, 60].
ИА широко используются в клинике для лечения тяжелых вирусных, онкологических и аутоиммунных болезней. Однако имеются многочисленные факты, свидетельствующие о том, что при введении больших доз ИА у пациентов может возникать целый ряд нейропсихиатрических нарушений вплоть до тяжелых форм депрессии и суицида [9, 97]. Влияние экзогенного ИА на функции ЦНС зависит от дозы препарата. Так, у большинства пациентов, получающих ЧИА в малых дозах, депрессия не развивается [97]. Нами было показано активирующее воздействие малых доз ИА на поведение крыс в нескольких тестах [5, 6].
Было обнаружено, что нейроны и глиальные клетки могут синтезировать и секретировать ИА, а на глиальных клетках имеются рецепторы к нему [34, 129].
Эффекты ИА в нервной системе реализуются через его взаимодействие с несколькими рецеп-торными системами мозга: рецепторами ИА, опиоидными и серотониновыми рецепторами, а также рецепторами кортикотропин-релизинг фактора [13, 122, 131].
Настоящий обзор посвящен анализу литературных и собственных данных о значении эндогенного ИА для деятельности центральной нервной системы, а также о механизмах дозозависи-мого влияния экзогенного ИА на ее функции.
1. ВИДОСПЕЦИФИЧНОСТЬ И СУБТИПЫ ИА
ИА - видоспецифический цитокин. У разных видов обнаружено разное число подтипов ИА. Например, семейство ИА человека насчитывает не менее 20 подтипов, 12 из которых имеют очень высокое сходство аминокислотных последовательностей (более 75%). Однако функциональная роль существования такого обилия подтипов изучена мало. Разная степень сродства субтипов ИА с рецепторами, по-видимому, может обусловливать их разную функциональную активность. Есть мнение, что сравнительные противовирусные и антипролиферативные свойства подтипов ИА зависят от того, какие клетки-мишени вовлекаются в эти процессы [116, 132].
ИА от разных видов могут связываться с рецепторами интерферона 1-го типа от одного вида, но степень этого сродства неодинакова. При этом подтипы ИА могут иметь разную степень связи с рецептором интерферона от того же вида. Например, у ИА-2 человека обнаружено 8, у ИА-1 человека - 7, а у ИА-4 мыши - 5 оптимальных связей с рецептором интерферона человека [70].
Мы вычисляли (с использованием баз данных Europen Bioinformatic Institute и NCBI Entrez) степень гомологии аминокислотных последовательностей разных подтипов человеческого ИА (ЧИА) и крысиного ИА (КрИА). Оказалось, что для отобранных восьми ЧИА был найден только один КрИА - КрИА-1, похожий на исходные белки в различной степени. Максимальное сходство он имеет с ЧИА-1 и -17 (75%), а минимальное с ЧИА-7 и -13 (60%). Степень гомологии с ЧИА-2 и -5 составляет 72%, с ЧИА-6 и -8 - 68%.
Кроме того, мы исследовали поведение крыс разных возрастов на фоне хронического интрана-зального введения малой дозы (350 МЕ на крысу) человеческого лейкоцитерного ИА (ЧИА) и КрИА. Показано, что у крыс под влиянием как ЧИА, так и КрИА повышалась пищевая мотивация. На фоне обоих интерферонов у молодых
крыс улучшалась выработка условного рефлекса двустороннего избегания. Как ЧИА, так и КрИА ухудшали выработку условного рефлекса на отсчет интервалов времени у старых крыс. Следовательно, воздействие КрИА и ЧИА в дозе 350 МЕ на выработку условных рефлексов у крыс носит в целом однонаправленный характер, что может быть обусловлено высокой степенью гомологии аминокислотных последовательностей этих интерферонов [7].
Однако не всегда ИА человека оказывает сходное с ИА данного вида грызунов влияние на поведение грызунов. Так, ИА мыши снижал потребление пищи у мышей значительно в большей степени, чем ИА человека [32]. Авторы связывают эти результаты с различием рецепторов у данных видов.
В то же время ИА человека увеличивал у мышей время неподвижности в тесте вынужденного плавания. Этот эффект был связан с мю-опиоид-ными рецепторами, так как снимался их специфическим антагонистом - бета-фуналтрексамином [78].
Однако есть работа, в которой не было продемонстрировано каких-либо изменений в тесте вынужденного плавания у крыс под влиянием ре-комбинантного ИА человека [36]. Кроме того, только ИА мыши, но не ИА человека, индуцирует экспрессию И А-стимулируемых генов, в том числе БТАТ1, у мышей [122]. Не исключено, что эффекты ИА человека на ЦНС грызунов могут быть обусловлены связью не столько с интерфе-роновыми рецепторами 1-го типа, сколько с другими рецепторными системами мозга. Этот вопрос до конца не решен.
2. СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ ДЛЯ ИА
Интерфероновые рецепторы 1-го типа, на которые действует ИА, ответственны за транспорт сигнала через клеточную мембрану и направление его к различным участкам цитоплазмы и ядра. Большинство ядерных сигналов ведут к индукции специфических генов [116].
Рецепторы для ИА обнаружены в нормальном мозге, главным образом, на мембранах микрогли-альных клеток, но при определенных патологических состояниях, таких, как болезнь Альцгеймера, могут экспрессироваться и на нейронах [129].
Рецепторы ИА состоят из 2 субъединиц (ИАР1 и ИАР2). ИАР1 имеет молекулярную массу 110-130 кОа, а ИАР2, имеющий молекулярную массу 55-95 кОа, состоит из 3 соединенных форм: ИАР2а (короткой), ИАР2Ь (растворимой) и ИАР2с (длинной) [116]. Гены, кодирующие две субъединицы интерферонового рецептора 1-го типа, лигандом для которого является ИА, содержит 21-я хромосома у человека и 16-я у мышей [34].
С использованием метода флуоресцентной спектроскопии удалось обнаружить, что у человека разные экстраклеточные домены рецептора интерферона управляют разной активацией сигналов. Так, антивирусная активность ИА связана с преимущественной афинностью к ИАР2, тогда как афинность к ИАР1 играет ключевую роль в антипролиферативной активности [56].
Для инициации сигнального ответа необходима связь ИА с обеими субъединицами - ИАР1 и ИАР2 [116]. В настоящее время уже известно несколько сигнальных каскадов, активация которых осуществляется через связь ИА с их рецепторами в организме, в том числе и мозге. Рассмотрим наиболее важные из них.
3. СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, ЗАПУСКАЕМЫЕ ИА
Универсальный путь (JAK-STAT) является основным каскадом, преобразующим сигналы многих цитокинов через взаимосвязь с их рецепторами. Для прохождения сигналов от почти 40 цито-киновых рецепторов используются комбинации 4 JAK-киназ и 7 STAT-белков. Существуют также белки - супрессоры сигналов цитокинов, которые тормозят JAK-STAT каскад, регулируя продукцию активированных STAT, что изменяет дальнейшую активацию генов. Различные болезни людей могут быть связаны с нарушением регуляции JAK-STAT сигнализации [83].
Цитокинами, модулирующими генную эк
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.