научная статья по теме РОЛЬ КИСЛОРОДА КАК ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКТОРА В ПРОЯВЛЕНИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВОЙСТВ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА Биология

Текст научной статьи на тему «РОЛЬ КИСЛОРОДА КАК ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКТОРА В ПРОЯВЛЕНИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВОЙСТВ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА»

ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2012, том 38, № 4, с. 121-130

= ОБЗОРЫ

УДК 576.12

РОЛЬ КИСЛОРОДА КАК ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКТОРА В ПРОЯВЛЕНИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СВОЙСТВ МУЛЬТИПОТЕНТНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА

© 2012 г. Л. Б. Буравкова, Е. Р. Андреева, А. И. Григорьев

ФГБУНГНЦРФ — Институт медико-биологических проблем Российской академии наук, Москва

Поступила в редакцию 05.03.2012 г.

В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в исследовании клеточных механизмов, вовлеченных в поддержание тканевого гомеостаза и физиологического ремоделирования в организме. Важная роль в этих процессах отводится малодифференцированным клеткам, таким как муль-типотентные мезенхимальные стромальные (стволовые) клетки (ММСК). Они обнаружены практически во всех органах, где занимают специфические тканевые ниши, ассоциированные с пери-васкулярными пространствами. Важнейшим свойством ММСК является, с одной стороны, их способность обеспечивать структурное единство тканей, а с другой — отвечать на хемоаттрактивные стимулы и мигрировать в поврежденные ткани-мишени, способствуя обеспечению процесса репарации. Основной особенностью физиологического и регенеративного микроокружения ММСК является низкое парциальное давление кислорода, что может существенным образом модифицировать свойства стромальных клеток. Настоящий обзор посвящен анализу современных данных о тканевых нишах ММСК с точки зрения интеграции этих клеток в общую систему физиологического и репаративного ремоделирования тканей и роли парциального давления кислорода в реализации потенциала ММСК.

Ключевые слова: мультипотентные мезенхимальные стромальные (стволовые) клетки; тканевой го-меостаз; регенерация; парциальное давление кислорода.

Мультипотентные мезенхимальные стромальные (стволовые) клетки (ММСК) взрослого человека вызывают все больший научный интерес, что связано с появлением новых данных об их участии в поддержании физиологического гомеостаза в тканях и репаративном ремоделировании. Результаты, полученные в 90-х годах прошлого века, продемонстрировали, что ММСК не только играют важную роль в поддержании гемопоэза, но и представляют собой клеточную популяцию, способную, с одной стороны, к самообновлению, и с другой — обеспечивающую формирование более ком-митированных клеточных элементов тканей мезенхимального происхождения (кость, жировая ткань, хрящ и некоторые другие). В настоящее время, по аналогии с гемопоэтическими клетками, считается, что ММСК имеют в основании своего гистогенетического ряда собственную стволовую клетку, потомки которой представляют гетерогенную популяцию, иерархия в которой до настоящего времени изучена недостаточно, что связано с отсутствием маркеров, специфичных для отдельных этапов дифференцировки. Присутствие клеток, имеющих характеристики ММСК, продемонстрировано в целом ряде тканей и органов. Предполагается, что на реализацию свойств ММСК оказывает влияние их специфическое микроокружение,

или тканевая ниша, в которой они локализованы. Среди сложного комплекса факторов тканевой ниши: прямых межклеточных взаимодействий, соединительнотканного матрикса, паракринных эффектов, важнейшую роль играет парциальное давление кислорода. Его концентрация и ее изменения могут быть детерминирующими факторами в формировании физиологического регенеративного микроокружения.

ММСК как компонент мезенхимального резерва организма

Существующая в настоящее время концепция, предполагающая наличие во взрослом организме малодифференцированных клеток-предшественников мезенхимального происхождения, была сформирована на основе результатов классических экспериментов по пересадке костного мозга под капсулу почки с последующим образованием очагов эктопического костеобразования и кроветворения. А.Я. Фриденштейн с коллегами в серии исследований в 1960—70 годах впервые показали, что остеогенный потенциал, выявляемый при ге-теротипической пересадке костного мозга, связан с минорной популяцией клеток, которые в системе in vitro отличались от гемопоэтических клеток

быстрой адгезией к поверхности культуральных флаконов и фибробластоподобной морфологией, что позволило предположить наличие стромаль-ного предшественника среди клеток костного мозга. Способность одной такой клетки образовать дочернюю колонию дала основание назвать ее ко-лоние-образующей единицей фибробластов (КОЕ-Ф), по аналогии с гемопоэтическими КОЕ [1]. Трансплантация КОЕ-Ф in vivo показала, что потомки одной пересаженной клетки способны образовывать различные ткани мезенхимального происхождения (кость, хрящ, жировая и фиброзная ткань), поэтому А.Я. Фриденштейн назвал их остеогенными стволовыми или стромальными стволовыми клетками костного мозга [2]. Несколько позже А. Каплан предложил термин ме-зенхимальные стволовые клетки (МСК) [3]. В настоящее время, согласно рекомендациям Международного общества по клеточной терапии, их принято называть мультипотентными мезенхи-мальными стромальными (стволовыми) клетками (ММСК) [4].

К настоящему времени клетки, по своим свойствам очень близкие к ММСК, выделены не только из костного мозга, но из целого ряда тканей и органов, таких как жировая ткань, синовиальная жидкость, скелетные мышцы, легкие, Вартонов-ское желе пупочного канатика, периферическая и пуповинная кровь, периодонтальные связки, пульпа зуба [5]. Эти данные показывают, что ММСК очень широко распределены в организме, являясь тканеспецифичным резервом малодиф-ференцированных мезенхимальных клеток. Несмотря на их значительное фенотипическое сходство, существуют и отличия в экспрессии некоторых поверхностных антигенов, пролиферативном и дифференцировочном потенциале и способности поддерживать и контролировать гемопоэз [6].

Большинство современных исследователей придерживаются мнения, что во взрослом организме существует депо ММСК, происходящих из общего источника мультипотентных клеток, мигрирующих в различные ткани мезенхимального происхождения, и именно за счет них происходит поддержание, обновление и регенерация тканей (тканевой гомеостаз). Такая модель в полной мере отражает концепцию существования стволовых стромальных клеток, по аналогии с гемопоэтиче-скими клетками. Предположение о том, что ММСК могут быть мобилизованы из тканевых депо в случае каких-то экстремальных воздействий, очень элегантно было подтверждено в работе Ро-чефора и соавт. [7]. Авторы обнаружили 10-кратное увеличение количества ММСК в периферической крови у крыс после 3-недельной гипобариче-ской гипоксии. При этом количество стволовых гемопоэтических клеток возросло только в 1.4 раза, что соответствовало их увеличению в костном мозге. Интересно, что количество ММСК в кост-

ном мозге не увеличилось. Эти данные позволяют сделать два предположения: во-первых, все вновь образовавшиеся при гипоксическом воздействии в костном мозге ММСК сразу же выходят в кровеносное русло. Во-вторых, резкое увеличение ММСК в кровотоке может обеспечиваться и за счет других, альтернативных костному мозгу, источников. В настоящее время поиск и характеристика таких депо являются предметом значительного научного интереса.

Гипотеза о том, что помимо костного мозга может существовать и другое депо для мезенхималь-ных стволовых клеток, была высказана почти 150 лет назад Лангхансом. Эта гипотеза предполагала, что малодифференцированные стромальные предшественники могут существовать в тесной связи с субэндотелиальным слоем сосудов, "оборачивая" эндотелиальные клетки [8, 9]. Благодаря своему субэндотелиальному положению, такие клетки были названы перицитами или периваску-лярными клетками. Их также называют клетками Руже или муральными клетками, в почках — ме-зангиальными клетками, в печени — клетками Ито. Более 20 лет назад мы показали, что такие клетки, несущие антигены, характерные для перицитов, можно обнаружить в субэндотелиальном пространстве вдоль всего сосудистого русла — от магистральных артерий до капилляров, причем эти клетки образуют непрерывную сеть, подстилающую эндотелиальный монослой [10]. Известные функции перицитов весьма разнообразны и зависят от того, в каком участке кровеносного русла они находятся. Так, благодаря наличию альфа-гладкомышечного актина, перициты могут контролировать сократимость мелких сосудов, влияя на кровяное давление [11] и пролиферацию эндотелия, и таким образом быть вовлечены в ангиоге-нез [12]. Показано, что, по крайней мере, часть этих клеток являются малодифференцированны-ми стромальными предшественниками и способны дифференцироваться в клетки хряща, кости, жировой ткани и одонтобласты [13, 14]. Наличие остеогенных потенций может быть основой вовлечения перицитов в кальцификацию кровеносных сосудов (атеросклеротические бляшки), клапанов сердца и скелетных мышц [14].

Недавно популяция периваскулярных клеток, распространенная по всему организму, вновь привлекла к себе внимание в связи с попытками объяснить наличие во взрослых дифференцированных тканях малодифференцированных клеток стромы, обладающих широким дифференциро-вочным потенциалом. Также, как и в случае ММСК из костного мозга, большая часть данных относительно физиологии перицитов была получена in vitro. Ферментативная обработка позволяет легко изолировать периваскулярные клетки из многих тканей с хорошо развитой системой микроциркуляции, включая мозг, роговицу, жировую

ткань и др. Эта процедура позволяет получить так называемую стромально-васкулярную фракцию, которая, действительно, содержит периваскуляр-ные или перицито-подобные клетки. ММСК из костного мозга и пульпы зуба человека, выделенные иммуноселекцией с использованием антител против STRO-1 — маркера этих клеток, экспресси-ровали маркерные молекулы перицитов (альфа-гладкомышечный актин, CD146 и 3G5). Культивируемые перициты сохраняли миогенный потенциал in vitro и in vivo, а при использовании соответствующих индукторов так же, как и "классические" ММСК, дифференцировались в остеобласты, хондробласты и адипоциты, и проявляли иммуносупрессивную активность [15]. Маркерные молекулы перицитов были также обнаружены на ММСК из миометрия [16] и жировой ткани человека [17]. Сравнение функциональ

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»