научная статья по теме РОЛЬ КЛАСТЕРНОГО СОСТОЯНИЯ РЕЦЕПТОРОВ В СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ Биология

Текст научной статьи на тему «РОЛЬ КЛАСТЕРНОГО СОСТОЯНИЯ РЕЦЕПТОРОВ В СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ»

ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2008, том 58, № 3, с. 276-293

-- ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ

УДК 612.821.6

РОЛЬ КЛАСТЕРНОГО СОСТОЯНИЯ РЕЦЕПТОРОВ В СИНАПТИЧЕСКОЙ ПЛАСТИЧНОСТИ

© 2008 г. Г. Б. Мурзина

Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва,

e-mail: gbmurzina@mail.ru

Поступила в редакцию 23.05.2007 г. Принята в печать 12.11.2007 г.

Рассматриваются общие постсинаптические механизмы, лежащие в основе формирования и увеличения эффективности глутаматергических и ГАМКергических синапсов. Основное внимание уделено процессам кластеризации различных типов рецепторов, как одной из основ формирования длительной потенциации. Рассматривается возможность существования синхронизации активности у рецепторов, формирующих один кластер.

Ключевые слова: длительная потенциация, синаптическая пластичность, фосфорилирова-ние, кластеризация рецепторов.

The Role of Cluster Receptor State in Synaptic Plasticity

G. B. Murzina

Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow,

e-mail: gbmurzina@mail.ru

Common postsynaptic mechanisms underlying formation and increase in efficiency of glutamate and GABA synapses are discussed. Much attention is given to clusterization of different receptor types as a mechanism of long-term potentiation. A possibility of synchronization of activities of receptors forming the same cluster is discussed.

Key words: long-term potentiation, synaptic plasticity, phosphorylation, receptor Rasterization.

Развитие в последнее время разнообразных экспериментальных методик в области нейрофизиологии и биохимии позволило получить большой экспериментальный материал относительно процессов, протекающих в нейроне при выработке длительной потенциации (ДП) на разных временны х стадиях ее формирования [18, 77]. Согласно полученным с помощью различных экспериментальных методик данным все процессы (по месту локализации) можно разделить на постсинаптические, пре-синаптические и внеклеточные, т.е. процессы, протекающие в постсинаптическом нейроне, процессы, протекающие в пресинаптическом нейроне, и внеклеточные процессы (включающие как процессы, связанные с наличием внеклеточного матрикса, так и являющиеся конечным результатом деятельности астроци-тов [66]), оказывающие влияние на эффектив-

ность синапсов. Для пре- и постсинаптических процессов характерно наличие общих закономерностей и зависимостей от воздействия внешних веществ (таких как кальций, медиаторы и т.д.), поскольку в протекающих реакциях участвуют однотипные внутриклеточные вещества (такие, например, как протеинкиназы и протеинфосфатазы). Поэтому несмотря на то, что в настоящей работе рассматриваются преимущественно процессы, лежащие в основе синаптической пластичности постсинапти-ческого нейрона, некоторые закономерности их протекания могут быть использованы при рассмотрении и пресинаптических процессов. Из экспериментов следует, что конечным результатом большинства постсинаптических процессов является изменение эффективности и числа мембранных рецепторов (как в области синапса, так и вне ее), влияющих на воз-

можность каждого отдельного нейрона "получать информацию". Поскольку в пирамидных нейронах гиппокампа (во многих работах взятого в качестве основного объекта для исследования закономерностей выработки ДП) основным возбуждающим медиатором является глутамат, а тормозным - ГАМК [4], преимущественно рассматриваются свойства рецепторов по отношению к этим медиаторам.

Согласно полученным экспериментальным данным изменение чувствительности постси-наптического нейрона к медиатору зависит как от изменения чувствительности отдельного рецептора, так и от изменения их числа. Изменение чувствительности рецептора к медиатору наблюдается: при десенситизации рецептора, при взаимодействии как с внутриклеточными ионами Са (Са2+), так и с различными внеклеточными веществами (модуляторами, ионами и т.д.) [6], при фосфорилировании/дефосфори-лировании рецептора [51, 71], при взаимодействии с различными внутриклеточными белками [24, 42]. В одних случаях процессы приводят к изменению чувствительности рецепторов и имеют небольшую продолжительность (от нескольких секунд до нескольких минут), которая определяется концентрацией соответствующего вещества (например, глицина и цинка для глутаматных рецепторов [88], ионов Mg2+ для НМДА-рецепторов или внутриклеточной концентрацией Са2+). В других случаях изменение чувствительности рецептора (при прочих равных условиях) зависит от типа рецептора (например, глутаматный он или ГАМКергиче-ский для процессов фосфорилирования и де-фосфорилирования) и от состава его субъединиц [6]. Такие изменения чувствительности рецептора могут лежать в основе как кратковременных, так и более продолжительных -"промежуточных" изменений синаптической эффективности (не связанных с синтезом белка и длящихся в течение нескольких часов).

Согласно имеющимся данным изменения числа рецепторов на синаптической мембране наблюдаются как при перераспределении уже существующих рецепторов, так и при синтезе новых рецепторов. Если диффузия и встраивание рецепторов являются перераспределением уже существующих рецепторов между различными участками мембраны или при их эн-до- и экзоцитозе между нейронной мембраной и внутриклеточными структурами, то синтез новых рецепторов связан с двумя различающимися по времени и месту процессами: синтезом рецепторов при активации существую-

щей в дендритах мРНК и синтезом белков при активации процессов транскрипции и трансляции в ядре клетки. Этими двумя процессами определяется наличие "временных окон" активизации белкового синтеза при обучении. Показано, что ингибиторы синтеза белка могут нарушить приобретенный поведенческий опыт только при введении в течение первых 60-90 мин после обучения (вследствие влияния на процессы синтеза белка, активируемые дендритной мРНК) или через 4-5.5 ч после обучения (вследствие влияний на синтез белка, связанных с активацией процессов в ядре клетки) [19]. Таким образом, изменение числа рецепторов на отдельном локусе мембраны может лежать в основе как "промежуточных", так и длительных изменений синаптической эффективности, продолжающихся более 10 ч. Оба типа изменений можно рассматривать как долговременные в отличие от кратковременных, продолжающихся от нескольких миллисекунд до нескольких минут. Поскольку увеличение числа рецепторов на определенных локусах постсинаптической мембраны происходит не только на существующих синапсах, но и при формировании новых синапсов (процесс, который наблюдается как при обучении у взрослых животных, так и в постнатальном периоде развития нервной системы при формировании первых энграмм), то в основе и си-наптогенеза, и длительного увеличения синаптической эффективности могут лежать одни и те же внутриклеточные механизмы. Настоящая работа посвящена рассмотрению постси-наптических процессов, лежащих в основе формирования синаптической пластичности, включающей раннюю и "промежуточную" стадии, и связанных с модификацией существующих белков, их перераспределением и активизацией синтеза новых рецепторов.

ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ "ПРОМЕЖУТОЧНОЙ" СТАДИИ СИНАПТИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ

Согласно существующей точке зрения основными процессами формирования "промежуточной" стадии синаптической модификации являются процессы фосфорилирования/де-фосфорилирования различных белков (рецепторов, ионных каналов, белков примембранно-го матрикса, актиновых нитей и т.д.) и их перераспределение между отдельными локусами мембраны, между мембраной и внутриклеточными органеллами, между различными шипи-

ками и участками дендритов. В настоящее время накоплено большое количество экспериментальных данных, касающихся вопросов фосфорилирования/дефосфорилирования различных структур клетки. Согласно этим данным увеличение эффективности АМПА-ре-цептора при его фосфорилировании определяется как увеличением проводимости ионного канала [26] (при фосфорилировании СаМКП и ПКС С-окончания субъединицы 01иЯ1, содержащей серин 831 [23]), так и увеличением вероятности перехода в открытое состояние [26] (при фосфорилировании ПКА окончания, содержащего серин 845 [84]). В отличие от 01иИ1 субъединицы у 01иК2-субъединицы АМПА-рецепторов окончание серин 845 отсутствует [87]. Изменение эффективности НМДА-рецеп-тора (увеличение вероятности открытия ре-цепторного канала или времени его жизни в открытом состоянии) обнаружено при фосфорилировании ПКС преимущественно серино-вых и треониновых остатков субъединицы НШ, СаМКП - сериновых остатков субъединиц НШ и КК2Б [1] и тирозиновой киназой -субъединиц КК2А и НК2Б. Прямого влияния ПКА на активность этих рецепторов не показано, однако опосредованно такое влияние существует вследствие фосфорилирования ПКА спектрина, осуществляющего связь рецепторов с актиновым цитоскелетом [95]. Фосфорилиро-вание тирозиновых остатков С-окончаний у МИ2А и МИ2Б субъединиц тирозиновой кина-зой потенциирует ток через НМДА-рецепто-ры (возможно, вследствие снятия их блокады цинком) [87]. Что же касается фосфорилирования рецепторов "тормозных" медиаторов, таких как глициновый и ГАМКА-рецептор, то их фосфорилирование, наоборот, приводит к уменьшению тока через эти рецепторы [51]. Поэтому образование ДП в гиппокампе и новой коре связывают с процессами фосфорилирования рецепторов (одной из протеинкиназ, активация которой происходит при увеличении внутриклеточной концентрации Са2+), приводящими к возрастанию эффективности возбудительных синапсов и уменьшению тормозных, а выработку ДД - с процессами дефосфорили-рования. В то же время для клеток Пуркинье мозжечка существует некоторое отличие: полагают, что в них уменьшение синаптической эффективности происходит при фосфорилировании рецепторов [31]. В отличие от пирамидных нейронов гиппокампа в состав АМПА-рецепторов клеток Пуркинье мозжечка входит субъединица 01иИ2, следствием чего является

возникновение Са-проводимости рецепторно-го канала. В отличие от фосфорилирования ПКС серинового окончания субъединицы ИиШ, приводящего к изменению эффективности рецепторного ионного канала, фосфорили-

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком