научная статья по теме РОЛЬ NGF И BDNF В РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЗРЕЛОГО МОЗГА Биология

Текст научной статьи на тему «РОЛЬ NGF И BDNF В РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЗРЕЛОГО МОЗГА»

ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2014, том 64, № 2, с. 137-146

ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ

УДК 577.25

РОЛЬ NGF И BDNF В РЕГУЛЯЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЗРЕЛОГО МОЗГА

© 2014 г. А. Д. Иванов

Лаборатория молекулярной нейробиологии Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва,

e-mail: ivanov-andre@mail.ru Поступила в редакцию 28.08.2013 г. Принята в печать 16.12.2013 г.

Нейротрофины более 20 лет связывают с поддержанием оптимального функционального состояния нейронов ЦНС и модуляцией синаптической пластичности, однако целостные и непротиворечивые гипотезы об их истинной роли в этих процессах были предложены лишь недавно. В обзоре изложены современные представления об участии фактора роста нервов и ней-ротрофического фактора мозга в обеспечении деятельности мозга и перспективах их использования в терапевтических целях.

Ключевые слова: пластичность, нейропротекция, NGF, BDNF, нейротрофин, LTP, потенциация.

The Role of NGF and BDNF in Mature Brain Activity Regulation

A. D.Ivanov

Molecular Neurobiology Laboratory, Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology, Russian Academy of Sciences, Moscow, e-mail: ivanov-andre@mail.ru

Neurotrophins are associated with the maintenance of optimal functional state of CNS neurons and modulation of synaptic plasticity for more than 20 years. However, integral and noncontradictory hypotheses of their true role in those processes were proposed only recently. This review describes the modern concepts of the involvement of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor in the maintenance of brain activity and the prospects for their use in therapy.

Keywords: plasticity, neuroprotection, NGF, BDNF, neurotrophin, LTP, potentiation. DOI: 10.7868/S0044467714020099

Нейротрофические факторы, или нейротрофины, являются группой близкородственных полипептидов, контролирующих дифференцировку, выживание, функционирование, синаптическую пластичность, межклеточные взаимодействия и гибель нейронов как в центральной, так и в периферической нервной системе [Гомазков, 2011; Conner et al., 2009; Huang, Reichardt, 2001; Mocchetti, Brown, 2008; Thai, 1996; Volosin et al., 2006]. К настоящему моменту у млекопитающих обнаружено четыре основных нейротрофических фактора — фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF), нейротрофи-ческий фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и ней-

ротрофин-4 (N^4). Несмотря на значительное сходство структуры, различные нейротрофины согласованно выполняют в ЦНС различные функции [Ьи е! а1., 2005; КеюЬагд!, 2006; 8карег, 2008]. Механизмы влияния ней-ротрофинов на зрелый мозг до сих пор остаются актуальной научной проблемой.

ОБЩАЯ СХЕМА ДЕЙСТВИЯ НЕЙРОТРОФИНОВ

Синтез, процессинг и транспорт нейротрофинов

Нейротрофины синтезируются как нейронами, так и глиальными клетками в целом ряде структур ЦНС, прежде всего в неокортексе

2

137

и гиппокампе [Schindowski et al., 2008]. Исходно синтезируются незрелые формы, называемые про-нейротрофинами. Далее часть про-нейротрофинов расщепляется протеаза-ми как внутри клетки, так и вне ее. Выброс зрелых и незрелых нейротрофинов во внеклеточную среду может быть конститутивным (преимущественно у глиальных клеток) или регулируемым (у нейронов). Для различных популяций клеток характерны различная активность процессинга нейротрофинов и соответственно разное соотношение зрелых и про-нейротрофинов [Allen et al., 2011; Lu et al., 2005].

Классические эксперименты по аксото-мии убедительно показывают, что нейротро-фины чаще всего действуют не в месте синтеза, а в целевых компартментах, куда транспортируются ретроградным и антероградным аксонным током [Lazo et al., 2010; Levi-Mon-talcini, 1998; Salehi et al., 2003]. В случае своевременного поступления зрелые молекулы соответствующего нейротрофина запускают в нейроне-мишени биохимические каскады, способствующие выживанию нейрона и упрочению синаптической связи. В противном случае запускается программируемая клеточная смерть по апоптотическому механизму [Huang, Reichardt, 2001; Reichardt, 2006; Skaper, 2008].

Рецепторы нейротрофинов

Все нейротрофины способны активировать два типа трансмембранных рецепторов: рецепторы семейства тропомиозин-киназ (TrkA, TrkB, TrkC) и p75NTR из семейства рецепторов фактора некроза опухоли [Гомаз-ков, 2011; Counts, Mufson, 2005; Huang, Reichardt, 2003; Lu et al., 2005; Volosin et al., 2006; Wiesmann, de Vos, 2001].

Рецепторы семейства тропомиозин-киназ (Trk) обладают высоким сродством к зрелым нейротрофинам. NGF активирует TrkA, BDNF и NT-4 — TrkB, NT-3 — преимущественно TrkC. Рецепторы Trk запускают три метаболических каскадах, обеспечивающих выживание нейронов и поддержание нормальной синаптической пластичности.

Каскад Ras/MAPK (белок саркомы кры-сы/митоген-активируемая протеинкиназа) контролирует дифференцировку нейронов и рост отростков через изменение интенсивности белкового синтеза и активности транскрипционных факторов. Каскад MAPK кри-

тичен для индукции поздней фазы долговременной потенциации [English, Sweatt, 1997; Huang, Reichardt, 2001].

Каскад PI3K/Akt (фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназа B) обеспечивает рост и выживание клеток, изменяя интенсивность белкового синтеза и непосредственно блокируя белки апоптотического каскада, приводящего к гибели клетки [Segal, 2003; Skaper, 2008; Valliant et al., 1999].

Каскад PLC-y1/PKC (фосфолипаза C-y1/ протеинкиназа C) модулирует синаптиче-скую пластичность за счет мобилизации выхода Ca2+ из внутриклеточных резервуаров, фосфорилирования AMPA-рецепторов и потенциал зависимых ионных каналов, а также изменения интенсивности синтеза белков, в том числе белков K-каналов. Этот каскад критически важен для индукции и для ранней фазы долговременной потенциации [Huang, Reichardt, 2003; Lu et al., 2005].

Все три каскада тесно связаны между собой и могут усиливать друг друга [Impey et al., 1998; Matsumoto et al., 2001; Minichello et al., 2002].

Рецептор p75NTR (нейротрофический рецептор p75, он же LNGFR — низкоаффинный рецептор NGF) относится к семейству рецепторов фактора некроза опухоли. Он обладает низким сродством к зрелым нейротрофинам, но очень высоким — к про-нейротрофинам. p75NTR также контролирует три метаболических каскада [Reichardt, 2006; Segal, 2003; Skaper, 2008].

Каскад NF-kB (ядерный фактор каппа B) активирует транскрипцию ядерных генов, связанных с иммунным ответом и клеточным циклом, и оказывает положительное действие на нейроны.

Каскад C-jun-N-концевой киназы (JNK) запускает апоптоз, однако может быть заблокирован активными каскадами PI3K/Akt и/или MAPK рецепторов Trk [Lu et al., 2005].

Каскад RhoA (гомолог белка саркомы крысы А) приводит к нарушению синаптиче-ской передачи и уменьшению пластичности путем разрушения цитоскелета, нарушения аксонного тока и повреждения шипикового аппарата.

Итоговый характер воздействия трофических факторов на нейроны определяет соотношение активностей двух типов рецепторов. Активация одних лишь р75№Ш ведет к гибели нейрона путем апоптоза, но хотя бы мини-

мальная коактивация p75NTR необходима для полной реализации положительного действия Trk-рецепторов [Segal, 2003; Skaper, 2008].

NERVE GROWTH FACTOR

Фактор роста нервов был открыт первым из всего семейства нейротрофинов Ритой Ле-ви-Монтальчини и Стэнли Коэном в 1951 году [Levi-Montalcini, 1998].

Основной функцией NGF в здоровом взрослом мозге считается обеспечение выживания и нормального функционирования хо-линергических нейронов базальных ганглиев переднего мозга, регулирующих в свою очередь активность гиппокама и неокортекса [Backman et al., 1996; Levi-Montalcini, 1998]. Нейроны этой популяции несут большую часть всех рецепторов p75NTR и TrkA, а также небольшое количество TrkB и TrkC [Allen et al., 2011; Sobreviela et al., 1994], что делает их особенно чувствительными к воздействию NGF. Вероятным механизмом обеспечения выживания нейронов является активация каскадов MAPK и PI3K рецептора TrkA [Nguen et al., 2009].

Синтез proNGF в ЦНС происходит преимущественно в неокортексе и гиппокампе. Небольшая часть proNGF постоянно подвергается внутриклеточному процессингу, сек-ретируется конститутивно и ретроградно поступает в базальные ганглии и септум [Mowla et al., 1999; Schindowski et al., 2008]. При усилении активности мозга, под влиянием холи-нергической иннервации из базальных ганглиев, происходит масштабная секреция proNGF и его процессирование внеклеточными протеазами для обеспечения возросшей потребности нейронов в трофической поддержке [Cuello et al., 2010]. При патологии, например при болезни Альцгеймера или травме, несмотря на усиление секреции proNGF, нарушается его процессинг и транспорт, о чем свидетельствует накопление proNGF в гиппокампе и неокортексе на фоне его недостатка в базальных ганглиях [Fahnenstock et al., 2001; Peng et al., 2004; Schindowski et al., 2008; Terry et al., 2011]. Это усугубляет патологию за счет смещения баланса в сторону проапоптотического сигналинга proNGF через рецептор p75NTR [Bruno et al., 2009; Counts, Mufson, 2005; Volosin et al., 2006].

Множество работ демонстрирует критическую важность NGF для нормальной деятельности мозга и его вовлеченность в патогенез целого ряда заболеваний [Apfel, 2001; Calissanto et al., 2010; Counts, Mufson, 2005; Matrone et al., 2011]. Исследования групп Р.Т. Шауба и К. Хокка продемонстрировали явное нарушение транспорта NGF у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера: на начальной стадии заболевания концентрация NGF в сыворотке крови была существенно ниже нормы, а на поздних стадиях болезни уровень NGF, напротив, резко возрос в цереброспинальной жидкости [Hock et al., 2000; Schaub et al., 2002]. Чрезвычайно интересна работа группы С. Алларда, в которой фармакологическое нарушение процессинга proNGF до NGF приводило к аккумуляции proNGF, деградации холинергических нейронов и поведенческим нарушениям у крыс, что частично воспроизводило патогенез болезни Альцгей-мера. И напротив, ингибирование металло-протеазы-9, обеспечивающей деградацию зрелого NGF, с

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»