УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2009, том 40, № 2, с. 26-39
УДК 616.839.1:616-005.4
РОЛЬ НОРАДРЕНАЛИНА В ИШЕМИИ И ИШЕМИЧЕСКОМ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИИ МИОКАРДА
© 2009 г. С. Е. Науменко, М. А. Гилинский
ГУ НИИ физиологии СОРАМН, г. Новосибирск
Во время ишемии миокарда происходит массивный выброс норадреналина, который считается одной из причин ишемического повреждения миокарда. Однако норадреналин участвует и в защите миокарда от ишемии, поскольку истощение его запасов в нервных окончаниях предотвращает, а экзогенный норадреналин имитирует защитные эффекты ишемического прекондиционирования. Обзор посвящен неоднозначной роли норадреналина в ишемии и ишемическом прекондиционирова-нии миокарда.
Термин "ишемическое прекондиционирова-ние" появился в литературе после работы Мшту с соавт. (1986), в которой было показано, что повторные кратковременные эпизоды ишемии-ре-перфузии существенно уменьшают величину инфаркта миокарда после последышей продолжительной ишемии. В эксперименте на собаках авторы осуществляли четыре 5-минутных окклюзии огибающей артерии, разделенных 5 мин реперфузии, а затем выполняли 40-минутную окклюзию. Проведенное гистологическое определение величины зоны инфаркта показало, что у животных, перенесших окклюзию коронарной артерии после прекондиционирования, зона инфаркта была на 75% меньше по сравнению с контролем. Вместе с тем при увеличении продолжительности окклюзии до 3 ч положительный эффект прекондиционирования не проявлялся [60].
Данные о защитном действии ишемического прекондиционирования - уменьшении зоны инфаркта при продолжительной ишемии, были подтверждены в многочисленных последующих исследованиях. Если в контрольных экспериментах величина инфаркта миокарда относительно зоны риска составляла от 63.4 до 25.5%, то при использовании ишемического прекондиционирования она уменьшалась до 14.8-3.7% [14, 16, 27, 36, 53, 94, 97].
Было обнаружено (при операциях ангиопластики), что защитное действие ишемического прекондиционирования проявляется и у человека [31]. Позже существование ишемического прекондиционирования было подтверждено и при операциях аортокоронарного шунтирования при измерении содержания АТФ в биоптатах миокарда [107].
Не удивительно, что такой феномен привлек к себе внимание большого количества исследователей [3]. Значительный интерес ишемическое прекондиционирование представляет не только
как модель для выявления механизмов естественной защиты миокарда от ишемического повреждения. Очевидна и существенная клиническая значимость и перспективность использования его в практической медицине. Разработка способов уменьшения ишемического повреждения миокарда могла бы способствовать снижению летальности при инфаркте миокарда и тяжести его течения. С другой стороны, оказалось, что широкий спектр лекарственных препаратов, используемых рутинно в клинической практике, может либо имитировать защитное действие ишемического прекондиционирования, либо его блокировать [76], что может оказать влияние на тактику ведения больных ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда.
Известно, что сердечная недостаточность является ведущей причиной осложнений и летальности после кардиохирургических вмешательств [6]. В реперфузионном периоде после ишемии миокарда нередко наблюдаются и опасные нарушения ритма сердечной деятельности [5]. Понимание механизмов ишемического прекондиционирования и внедрение в клиническую практику дополнительных способов защиты миокарда будут способствовать уменьшению осложнений и улучшению качества кардиохирургических операций.
1. МОДЕЛИ ИШЕМИЧЕСКОГО
ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ
Несмотря на 20-летнюю историю изучения ишемического прекондиционирования, до настоящего времени не существует единой, общепринятой его модели. Это относится как непосредственно к прекондиционированию, так и следующему за ним периоду ишемии-реперфузии.
Объектами исследования служили как сердца in vivo [10, 16, 94, 97, 99], так и изолированные
перфузируемые сердца [70, 72, 74], крыс, кроликов, собак, изолированные трабекулярные мышцы [61] и кардиомиоциты [54].
Было показано (на крысах), что ишемическое прекондиционирование обеспечивает защиту не только нормального, но и гипертрофированного миокарда при его регионарной ишемии [87].
Исследования осуществляли на моделях как общей [18, 86, 102, 103], так и регионарной ишемии [16, 26, 27, 36, 49, 91, 94, 97].
Прекондиционирование выполняли как однократно, так и многократно, причем кратность эпизодов кратковременной ишемии также была различной в разных исследованиях. Однократное прекондиционирование осуществляли в течение 5 мин с последующей 5- [56, 57, 59] или 10-минутной реперфузией [27, 36, 73, 90, 94], либо в течение 2 мин с последующей 10-минутной реперфу-зией [18].
При многократном прекондиционировании использовали 4 эпизода 5-мин ишемии с последующей 5-мин реперфузией [97], 3 эпизода 5-мин ишемии с последующей 5-мин реперфузией [15, 33, 49], 2 эпизода 5-мин ишемии с последующими 10- [40] или 20-мин реперфузиями [45].
Так же как продолжительность эпизодов пре-кондиционирования, в различных экспериментах различалась и продолжительность периода последующей продленной ишемии и реперфузии. Больше всего исследований выполнено с использованием 20- [9, 15, 18, 74, 81], 30-мин ишемии [16, 20, 27, 33, 36, 40, 49, 57, 90, 94, 103]. Реже исследовали 40- [32, 59, 65] и 60-мин ишемию [26, 45, 97], либо ишемию продолжительностью 120 мин [26].
При этом если в ряде исследований длительность периода реперфузии была непродолжительной, колеблясь от 2 [15] до 15 мин [40, 49], то в других она составляла от 30 [9, 18, 65, 74] до 240 мин [16, 20, 27, 32, 36, 94, 97].
Помимо окклюзии коронарной артерии либо общей ишемии сердца для имитации эффектов ишемического прекондиционирования использовали высокочастотную электрокардиостимуляцию. В эксперименте на собаках было показано, что после электрокардиостимуляции с частотой 300 уд/мин проявлялся защитный антиаритмический эффект [100]. Однако у кроликов применение высокочастотной электрокардиостимуляции (480 уд/мин/5 мин) не приводило к уменьшение зоны инфаркта, что авторы связывают с тем, что такая электрокардиостимуляция не вызывает ишемии миокарда, достаточной для запуска механизмов ишемического прекондиционирования [55].
Обращают на себя внимание исследования, в которых была показана различная эффективность прекондиционирования, в зависимости от количества эпизодов кратковременной ишемии. Так, при однократном прекондиционировании
зона инфаркта миокарда после 30-мин ишемии составляла у кроликов 27.6%, а при четырехкратном - 10.3% [16]. Зависимость эффекта от количества циклов прекондиционирования продемонстрирована и в другом исследовании, также выполненном на кроликах. Однократное прекондиционирование смягчало повышение циклической АМФ после ишемии, но трехкратное - полностью его блокировало [81]. У крыс три цикла 5-мин ишемии с 5-мин реперфузией ингибирова-ли повышение уровня инозитолтрифосфата, вызываемое реперфузией после продолжительной ишемии; в то же время меньшие ишемические периоды или меньшее количество циклов прекондиционирования были не эффективны [15].
Было показано, что однократное 5-мин пре-кондиционирование не уменьшало у крыс зону инфаркта, хотя и уменьшало частоту аритмий. Уменьшение зоны инфаркта обеспечивали лишь несколько 5-мин циклов (до 3.7% зоны риска по сравнению с 31% в контроле) [53].
С другой стороны, в эксперименте на собаках сравнение 1, 6 и 12 5-мин эпизодов ишемического прекондиционирования позволило прийти к заключению, что однократная кратковременная ишемия у собак так же эффективна, как и многократные эпизоды [51].
Имеет значение и длительность периода ре-перфузии между прекондиционированием и последующей продолжительной ишемией. Прекон-диционирование защищало сердце от аритмий при последующей ишемии в том случае, когда продолжительность реперфузии между прекон-диционированием и ишемией была менее 30 мин у крыс и 60 мин у собак. Оптимальная продолжительность прекондиционирования у крыс составляла 3 мин, и защитный эффект все еще сохранялся через 30 мин. У собак он был особенно явственен после двух 5-мин окклюзии коронарной артерии, но у обоих видов сохранялся менее 1 ч [98].
Сходные результаты получены и в другом исследовании. Прекондиционирование тремя 3-мин окклюзиями, разделенных 5-мин реперфузиями уменьшало размер инфаркта у крыс при последующей продолжительной окклюзии (24.9% ув. 60.7% зоны риска) и снижало частоту желудочковых аритмий. Однако если продолжительность реперфузии после прекондиционирования была более 1 ч, защитный эффект прекондиционирования пропадал [52].
Возможно, у крыс для развития защитного действия ишемического прекондиционирования требуется и меньшее время. Так, уменьшение зоны инфаркта до 32.3% ув. 61.9% (контроль) отмечено и при 1-мин реперфузии. При уменьшении же продолжительности реперфузии до 30 с за-
щитный эффект прекондиционирования исчезал -зона инфаркта составляла 63.4% [14].
При операциях ангиопластики в клинических условиях защитный эффект ишемического прекондиционирования проявлялся при продолжительности ишемических эпизодов составлявших лишь 90 с. Уже во время второй такой окклюзии были меньшими загрудинные боли, изменения сегмента £Т, давление в легочной артерии [31]. Уменьшение изменений сегмента 8Т отмечено и в других исследованиях после двух 90-с эпизодов ишемии, сопровождавшихся 2-мин реперфузией [24], после 2-мин ишемии [92], и после трех эпизодов 2-мин ишемии с 5-мин реперфузиями [50]. При операциях коронарного шунтирования эффективными оказались два эпизода 3-мин ишемии, сопровождавшиеся 2-мин реперфузиями [43, 107].
Таким образом, существует минимальная и максимальная продолжительность реперфузии для развития и существования защитного действия ишемического прекондиционирования. Для того чтобы защитное действие ишемического прекондиционирования развилось в полной мере, требуется какое-то время (1-3 мин). Однако при увеличении продолжительности реперфузионно-го периода до 1 ч защита пропадает.
Кроме того, в реализации защитного дей
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.