научная статья по теме РОЛЬ НОРАДРЕНАЛИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНЫХ ГОЛОВНЫХ БОЛЕЙ Медицина и здравоохранение

Текст научной статьи на тему «РОЛЬ НОРАДРЕНАЛИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНЫХ ГОЛОВНЫХ БОЛЕЙ»

НЕЙРОХИМИЯ, 2013, том 30, № 4, с. 289-300

ОБЗОРЫ

УДК 612.82+612.884

РОЛЬ НОРАДРЕНАЛИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНЫХ ГОЛОВНЫХ БОЛЕЙ

© 2013 г. А. Ю. Соколов1, 2, *, О. А. Любашина1, А. В. Амелин3, С. С. Пантелеев1, 2

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологии им. И.П. Павлова

Российской академии наук, Санкт-Петербург 2Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург 3Кафедра неврологии и нейрохирургии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург

Обзор посвящен роли норадреналина и его рецепторов в патогенезе первичных головных болей, в частности мигрени. Приведены данные об участии адренорецепторов различного типа в регуляции тонуса церебральных сосудов и модулировании проведения ноцицептивной информации в триге-мино-васкулярной системе и на супраспинальном уровне ЦНС. Обсуждается фармакодинамика некоторых адренергических препаратов, использующихся в схемах профилактического лечения мигрени.

Ключевые слова: норадреналин, адренорецепторы, головная боль, мигрень, тройничный нерв, эндогенная антиноцицептивная система.

DOI: 10.7868/S1027813313040092

ВВЕДЕНИЕ

Согласно международной классификации головных болей, различают первичные и вторичные цефалгии. Вторичные головные боли являются следствием и нередко единственным симптомом какого-либо основного заболевания, в то время как первичные цефалгии, к которым относятся головная боль напряжения, мигрень и группа тригеминальных автономных цефалгий, представляют собой самостоятельные идиопатиче-ские расстройства [1].

В самом общем представлении, в основе патогенеза первичных головных болей лежит нарушение взаимодействия между экстра- и интракра-ниальными сосудами, тройничным нервом и структурами ЦНС, анатомически связанными в функционально единую тригемино-васкулярную систему и формирующими восходящий тригеми-но-таламо-кортикальный путь, находящийся под

*Адресат для корреспонденции: 199034, Санкт-Петер- ; бург, наб. Макарова, 6; тел.: (812) 499-70-39; e-mail: alexey.y.sokolov@gmail.com.

Принятые сокращения: АТФ — аденозинтрифосфат, CGRP — кальцитонин-ген-связанный пептид, NPY — ней-ропептид Y, NRM — большое ядро шва, PAG — околоводо- i проводное серое вещество ствола мозга, RVM — ростральная вентро-медиальная область продолговатого мозга, vlPAG — вентролатеральная часть околоводопроводного серого вещества, VPM — вентральное заднемедиальное ядро таламуса, ТЦК — тригемино-цервикальный комплекс. ;

289

нейро-гуморальным контролем со стороны вегетативной, антиноцицептивной и эндокринной систем [2, 3]. Нейрососудистая дисфункция вкупе с изменением центрального ноцицептивного процессинга сопровождаются появлением у пациента чувства головной боли различной интенсивности и локализации, а также сопутствующих вегетативных, психических и сенсопатических симптомов, характерных для конкретной нозологии. В обеспечении механизмов формирования цефалгий принимают участие медиаторы разных нейрохимических систем, в том числе норадре-нергической [4].

Как известно, в головном мозге группы норад-ренергических нейронов классифицируются как А1-А7 и морфологически относятся к структурам латеральной и медиальной зон ретикулярной формации. Ядра А1-А3 локализуются в каудаль-ной части продолговатого мозга (причем А3 есть только у низших млекопитающих), а скопление клеток групп А4-А7 расположено в мосту и простирается до vlPAG [5]. В ЦНС клетки групп А1-А4 дают преимущественно восходящие, а групп А5 и А7 главным образом нисходящие — к спинному мозгу — проекции; аксоны же нейронов голубого пятна (А6) идут в обоих направлениях [6, 7]. На периферии основным нейрональным источником норадреналина являются постган-глионарные волокна симпатического звена веге-

) 2*

тативной нервной системы, гуморальным "дублером" которого служит циркулирующий адреналин, синтезируемый хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников.

Разнообразные биологические эффекты но-радреналина реализуются через адренорецепто-ры, разделенные на две основные категории — альфа и бета, внутри которых выделяют подтипы, а именно альфа-1А(С), 1В, Ш, 2А, 2В и 2С, а также бета-1, бета-2 и бета-3 (иногда выделяют еще и бета-4-подтип). Все указанные рецепторы относятся к семейству метаботропных и связаны с О-белком, отличаясь лишь по основному типу трансдукции сигнала. Так, альфа-1-рецепторы ассоциированы преимущественно с Оя/О11-протеином (активирует фосфолипазу С или напрямую увеличивает вход кальция), хотя сигнал может передаваться и через О1/о-, О8-, О12/13- и ОИ-посредники. Альфа-2-рецепторы связаны с О1/о-протеином, ингибирующим аденилатцик-лазу и модулирующим активность ионных каналов для калия, кальция, натрия и протонов. В свою очередь бета-рецепторы через О8-белок активируют аденилатциклазу, хотя для них имеются и альтернативные сигнальные пути, включающие О1 и митоген-активируемые протеинкиназы [8,9]. Норадреналин является преимущественно альфа- и бета-1/3-агонистом, в минимальной степени влияя на бета-2-подтип. В то же время адреналин не обладает заметной рецепторной специфичностью, хотя нередко отмечается его большее сродство к бета-, нежели к альфа- рецепторам [6].

Роль норадреналина и его циркулирующего деривата адреналина в механизмах формирования головных болей нельзя назвать нозоспеци-фической. Она не выпадает из круга их общеизвестных биологических функций и заключается в регуляции церебральной гемодинамики и модулировании проведения болевой информации по тригемино-таламо-кортикальному пути. На самом деле норадреналин как основной симпатический нейротрансмиттер обеспечивает постоянный вегетативный контроль над тонусом кровеносных сосудов в организме в целом и в краниальном регионе в частности. Кроме того, норадреналин является, пожалуй, наиболее признанным и изученным медиатором неопиоид-ной эндогенной антиноцицептивной системы, осуществляющей свое неизбирательное влияние при любых болевых синдромах [4,7,10]. Тем не менее полученные к настоящему времени клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о существовании определенных особенностей в функционировании норадренерги-ческой системы при первичных головных болях, рассмотрению которых и будут посвящены следующие разделы.

ФАКТЫ, СВИДЕТЕЛЬСТВУЮЩИЕ ОБ УЧАСТИИ НОРАДРЕНАЛИНА В ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНЫХ ЦЕФАЛГИЙ

Совершенно очевидно, что различные нарушения обмена норадреналина будут сопровождаться расстройством нейрогенной вазомоторной регуляции и ослаблением антиноцицептивного контроля, что в комплексе создает основу для возникновения любых головных болей. В свою очередь, при большинстве нозологических форм цефалгий наблюдаются изменения в норадренергической системе, отражающие ее прямое или косвенное участие в патогенезе этих заболеваний [11].

Еще в середине 90-х годов прошлого века было установлено, что у людей, страдающих первичными головными болями, снижен общий симпатический тонус. Например, у пациентов с головными болями напряжения уровень катехолами-нов в плазме крови был существенно ниже, чем у здоровых лиц, причем имелась обратно пропорциональная зависимость между его величиной и выраженностью боли [12]. Позже было показано, что у таких больных, как правило, выявляется выраженная брадикардия, также являющаяся следствием симпатической гипофункции [13]. У людей, страдающих кластерной цефалгией, как в период ремиссии, так и во время приступа плазменная и ликворная концентрация норадре-налина была достоверно ниже, чем в группе контроля, и ее уровень также коррелировал с длительностью, интенсивностью и частотой болевых атак [14, 15]. Предполагается, что ослабление местного симпатического тонуса, приводящее к относительному перевесу парасимпатических влияний, может не только провоцировать болевой приступ, но и вносить вклад в формирование краниальных вегетативных симптомов при триге-минальных автономных цефалгиях [16, 17].

У пациентов с невралгией тройничного нерва было выявлено значительное снижение уровня норадреналина в ликворе [18], а у больных мигренью — в плазме крови. При этом у последних указанные изменения наблюдались как в межпри-ступный период, характеризующийся уменьшением реактивности симпатических влияний, в частности развитием ортостатической гипотен-зии [19], так и во время атаки заболевания [20]. Также у таких пациентов определялся более низкий, по сравнению с контролем, уровень тромбо-цитарного норадреналина [21]. Согласно одной из точек зрения, мигрень является следствием симпатической дисфункции, в основе которой лежит даже не столько истощение запасов норад-реналина, сколько дисбаланс между симпатическими котрансмиттерами — дофамином, МРУ, АТФ и аденозином [22].

Уменьшение норадренергической медиации сопровождается компенсаторной апрегуляцией

адренорецепторов. Так, больные мигренью во время ремиссии демонстрировали усиление реакции дилатации зрачков после инсталляции адреналина, что говорит об увеличении чувствительности альфа-1-адренорецепторов [19]. Выявляемое у пациентов с кластерными болями ослабление ли-полиза также служит индикатором снижения симпатического тонуса. Инъекция норадреналина в жировую ткань у таких больных достоверно, по сравнению со здоровыми лицами, стимулировала липолиз, что свидетельствует о возрастании чувствительности бета-3-адренорецепторов у этих пациентов [23].

Катехоламинергическая система так или иначе вовлечена на этапе инициации приступа головной боли, например в развитие распространяющейся кортикальной депрессии и асептического нейрогенного воспаления сосудов мозговых оболочек — типовых процессов, лежащих в основе патогенеза мигрени. Рецепторные механизмы реализации этого влияния крайне разнообразны и поэтому остаются неясными. Например, норадреналин, клонидин, иохимбин и пропраналол, т.е. как агонисты, так и антагонисты различных адренорецепторов, блокируют распространение кортикальной депрессии [24].

Таким образом, существуют неопровержимые факты, свидетельствующие о дисфункции но

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Медицина и здравоохранение»