научная статья по теме РОЛЬ ПРОЛИНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ В ПЕРЕДАЧЕ ИНФОРМАЦИИ В МОЗГЕ, В МЕХАНИЗМАХ ПАМЯТИ И НЕРВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Биология

Текст научной статьи на тему «РОЛЬ ПРОЛИНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ В ПЕРЕДАЧЕ ИНФОРМАЦИИ В МОЗГЕ, В МЕХАНИЗМАХ ПАМЯТИ И НЕРВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2007, том 127, № 1, с. 73-86

УДК 616.831:616.89-008.46:616.8] 615214

РОЛЬ ПРОЛИНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ В ПЕРЕДАЧЕ ИНФОРМАЦИИ В МОЗГЕ, В МЕХАНИЗМАХ ПАМЯТИ

И НЕРВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

© 2007 г. В. К. Луценко

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва

Рассмотрена способность пролина и пролинсодержащих соединений опосредовать в мозге межнейронную, трансмембранную и внутриклеточную сигнализацию, изменять К+ и Са2+ гомеостаз и возбудимость нейронов, синаптическую передачу, процессы памяти и нейропротекции. Установлено, что пролин модулирует механизмы элементарной (типа LTP) и ассоциативной (условнорефлектор-ной, импринтинг) памяти, а уникальная способность пролина определять конформацию пролинсодержащих белков имеет решающее значение для их правильного фолдинга и функций (трансмембранной передачи информации, сборки белков Р450, чувствительности к протеолизу факторов, индуцируемых гипоксией). Показано, что богатые пролином белки взаимодействуют с WW регуляторным доменом белков с сигнальной, регуляторной и цитоскелетной функцией. Пролинсо-держащие соединения принимают участие в патогенезе шизофрении, депрессии и болезни Альцгей-мера, некоторые из них используются в клинике.

Способность воспринимать, запоминать и использовать информацию, извлеченную из памяти, имеет огромное биологическое и социальное значение. Это становится очевидным при нейро-дегенеративных болезнях, например, при болезни Альцгеймера, когда хроническая утрата познавательных способностей и памяти уничтожает человека как социальное существо. При эпилепсии, ишемии/гипоксии, травмах мозга, алкоголизме и других интоксикациях преходящие или неустранимые нарушения памяти существенно влияют на клиническую картину основного расстройства.

Для лечения расстройств памяти традиционно используют соединения типа пирацетама (ноо-тропы), сочетающие избирательность действия на когнитивные процессы с нейропротективными свойствами. Синтезу и фармакологии ноотропов посвящено множество экспериментальных работ [55, 93], не дающих однако ответа на фундаментальный вопрос: работу какой информационной системы мозга они модулируют.

Действие ноотропов на пролинергическую систему обусловлено их взаимодействием с пролином на рецепторном уровне. Оксопролин вызывает те же фармакологические и биохимические эффекты, что и его производные - синтетические ноотропы [95]. Необходимо указать, что анализируемые в обзоре данные имеют отношение не только к когнитивной, моторной, но и психоаффективной сфере [3, 68].

В работе рассмотрена информационная роль пролинсодержащих соединений мозга в межнейронной, трансмембранной и внутриклеточной сигнализации и проанализированы перспективы

понимания мнестической функции мозга, механизмов нейродегенерации и защиты нейронов.

ПРОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА МОЗГА

Нейромедиаторная роль пролина в мозге. Пролин удовлетворяет критериям, предъявляемым к нейромедиаторам. Подобно другим ней-ромедиаторам, он синтезируется в нервных окончаниях [66]. В нервных окончаниях обнаружены малые синаптические везикулы, в мембрану которых встроен специфический транспортер пролина. Морфологические доказательства свидетельствуют о характерном для экзоцитоза ре-циклинге везикул [89]. При К+ деполяризации нейронов пролин высвобождается, причем его высвобождение Са2+-зависимо, что характерно для секреции нейромедиаторов и нейромодулято-ров [24].

Прекращение синаптического действия аминокислот осуществляется путем их захвата нервным окончанием. Описаны №+-зависимые низко-и высокоаффинные системы захвата пролина [24, 84]. Поскольку гиппокамп имеет прямое отношение к механизмам памяти, следует отметить, что среди исследованных структур головного мозга именно нервные окончания в гиппокампе обладают наиболее мощной №+-зависимой системой захвата пролина [58]. Обнаружены специфичные для пролина ингибиторы захвата - аллилглицин и аминооксиуксусная кислота [24].

Действие пролина на нейроны ЦНС может быть тормозным или возбуждающим. Пролин угнетал возбуждающее действие глутамата на

нейроны коры головного мозга кошки, но активировал нейроны спинного мозга при непосредственном подведении к ним пролина [112]. В мозжечке пролин подавлял спонтанную активность клеток Пуркинье, что согласуется с предположением о функционировании пролина в качестве тормозного нейромедиатора [49]. В срезе гиппо-кампа пролин деполяризовал пирамидные нейроны и вызывал их эксайтотоксическое повреждение [23, 85].

Модуляция пролином синоптических механизмов элементарной и ассоциативной памяти. Морфофункциональной основой регуляции пролином глутамат-зависимых форм памяти может быть сосуществование везикул пролина и глута-мата в глутаматергических нервных окончаниях нейронов коры, хвостатого ядра и гиппокампаль-ной формации [89]. В случае одновременного выброса пролина и глутамата из терминали в синап-тическую щель пролин может модулировать эффективность глутаматергической передачи как на пре-, так и на постсинаптическом уровне. Видимо, с этим связана способность пролина усиливать и подавлять глутаматергическую синаптиче-скую передачу в средах гипокампа [100].

Пролин вызывает долговременную потенциа-цию постсинаптических потенциалов (LTP), традиционно рассматриваемую в качестве элементарной модели памяти. В экспериментах на пирамидных клетках гиппокампа в области СА1 показано увеличение крутизны переднего фронта фокального потенциала под влиянием пролина. При этом возбудимость аксонов и увеличение возбудимости нейронов, вызываемые спаренным импульсом, не изменялись. Потенциация синаптической передачи имела место при нормальной концентрации пролина в ликворе (3 мкМ) и сохранялась некоторое время после отмывки пролина.

Механизмы осуществления пролиновой и высокочастотной долговременной потенциации (LTP), имеют общие звенья. Предварительное высокочастотное раздражение, даже не вызывающее LTP, блокировало потенцирующее действие про-лина на синаптическую передачу. Поскольку про-лин усиливал глутаматергическую передачу даже при обычной концентрации в ликворе, делается вывод, что в норме благодаря пролину часть глутаматергических синапсов постоянно находится в частично потенцированном состоянии. Эти данные позволяют понять предрасположенность к судорогам и задержку умственного развития у больных с генетически обусловленной гиперпро-линемией [37, 38]. Действие пролина на нервные окончания и постсинаптическую мембрану глутаматергической передачи может различаться (Шафферовские коллатерали/СА1 пирамидные клетки гиппокампа). Общий стимулирующий эффект пролина при нормальной (3 мкМ) и повы-

шенной (до 30 мкМ) концентрации (как при гипер-пролинемии) скрывал тормозное пресинаптическое действие пролина. При концентрации 30 мкМ подавлялось высвобождение глутамата и аспартата из срезов области СА1 гиппокампа, вызванное К+ деполяризацией и из синаптосом, вызванное 4-ами-нопиридином. Результирующее усиление синаптической передачи в области СА1, вероятно, обусловлено преобладанием постсинаптического эффекта пролина над пресинаптическим. Угнетение пролином высвобождения глутамата может вносить вклад в нейропсихиатрические нарушения, наблюдаемые при гиперпролинемии II типа [38].

Пониманию постсинаптического действия пролина способствуют исследования на культивируемых нейронах спинного мозга лягушки. При поддерживаемом потенциале - 62 мВ пролин вызывал входящие токи в нейронах. По потенциалу реверсии, специфичности антагонистов и ионной проницаемости установлены APV- и Mg^^rn^ бируемые, QNOX-ингибируемые, а также стрих-нинактивируемые токи. Пролин вызывал увеличение [Са2+] внутри клетки в результате поступления из окружающей среды. Сделан вывод, что пролин - слабый агонист стрихнин-чувствительных глициновых, а также глутаматных рецепторов [60]. Потенциация синапсов с различной ней-ромедиаторной специфичностью исключает возможность взаимодействия на рецепторном уровне.

При изучении влияния пролина на ассоциативные формы памяти (импринтинг у цыплят, условные рефлексы у грызунов) обнаружена мощная амнезия [17, 69]. Пытаясь понять механизмы вызываемой пролином ретроградной амнезии, авторы работы [69] исследовали влияние пролина на электрически активируемое высвобождение глутамата из срезов фронтальной коры крысы и вызываемую глутаматом распространяющуюся депрессию. При концентрациях пролина, выявляемых в ликворе животных после внутрибрюшинного введения амнестических доз пролина, оба указанных эффекта были подавлены [69].

Взаимодействие пролина с ноотропами. С химической и фармакологической точек зрения прототипной молекулой для синтетических ноо-тропов является эндогенная ноотропная аминокислота - оксопролин. Оксопролин (5-оксопирро-лидин-2-карбоновая или пироглутаминовая кислота) образуется в мозге в результате циклизации глутаминовой кислоты, причем активен он в корковых и гиппокампальных холинергических системах [95]. В опытах на животных пролин и оксопролин ведут себя подобно функциональным антагонистам: пролин вызывает амнезию, а оксопролин и ноотропы усиливают мнестические процессы [17, 55, 69, 95].

Если пирролидиновое кольцо является сигнатурой мнемотропного действия пролина и ноо-тропов, то их противоположные фармакологические эффекты можно объяснить разнонаправленным действием на одни и те же рецепторы. Данные литературы подтверждают это предположение.

В опытах с выработкой условного рефлекса пассивного избегания у крыс цетиловый эфир пролина вызывал у животных глубокую амнезию, которая ослаблялась пирацетамом. Подавление пирацетамом амнестического действия пролина объяснили конкуренцией этих соединений за связывание с общим для них рецептором [17]. Пирацетам модулирует высвобождение Про из коры мозга, причем по-разному в различных его областях [86]. При прямом действии на синап-тосомы пролин увеличивал высвобождения d-ас-партата, вызываемое К+ деполяризацией. Напротив, пирацетам угнетал потенциал-зависимое высвобождение аспартата и устранял пролиновую стимуляцию секреции d-аспартата [18].

Пирацетам усиливал постсинаптические ответы, вызванные в нейронах спинно

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»