УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2011, том 42, № 2, с. 3-24
УДК 612.4.05:57.052.4
РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВИРУЕМЫХ ПРОЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ, В НАРУШЕНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО БАЛАНСА
ПРИ СТРЕССЕ
© 2011 г. М. И. Душкин1, М. В. Храпова2
1НИИ физиологии СО РАМН, 2НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск
В обзоре рассмотрены аспекты участия рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (РРАК), в регуляции стресс-зависимых биологических процессов, приводящих к развитию резистентности к инсулину, нарушениям липидного обмена, гипертензии и развитию воспалительной реакции. На основе анализа литературы обосновывается утверждение о том, что РРАЯ играют центральную роль в трансдукции стрессовых сигналов, приводящих в условиях длительного действия стрессовых факторов к развитию метаболического дисбаланса. Особое внимание уделяется анализу взаимосвязи между изменениями функциональной активности трех изоформ РРАЯ и нарушениями регуляции метаболических процессов при стрессе. С учетом экспериментальных данных, описанных в литературе, предлагается концепция, которая рассматривает активацию РРАЯ при остром стрессе как адаптивную реакцию, тогда как при длительном стрессе или пролонгированном действии стрессовых медиаторов стойкая гиперэкспрессия РРАЯ может быть причиной развития резистентности к инсулину, гипертонии и висцерального ожирения. Обсуждается стратегия использования РРАЯ в качестве фармакологических мишеней метаболического синдрома.
Ключевые слова: рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом, стресс, метаболический синдром.
ВСТУПЛЕНИЕ
Стресс, вызванный как соматическими (инфекции, ишемия, голодание, боль и т.п.), так и психосоциальными (депрессии, тревожное состояние) стимулами, играет важную роль в развитии метаболического дисбаланса в организме [35]. Длительное или чрезмерное воздействие внешних и внутренних стрессирующих стимулов приводит к истощению регуляторных механизмов стрессор-ной реакции, а также к замещению адаптивных процессов дезадаптивными. В соответствии с современными эпидемиологическими данными [34, 40] хронический психоэмоциональный стресс зачастую приводит к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся следствиями развития метаболического синдрома, названного "смертельным квартетом" XXI в. В связи с этим изучение механизмов регуляции метаболических процессов при стрессе приобрело особую актуальность.
Нарушения метаболических процессов при стрессе принято рассматривать через призму ней-
роэндокринного ответа. Этот ответ заключается в активации симпатической нервной системы, что приводит к повышению секреции катехоламинов, стойкому увеличению концентрации глюкокорти-коидов в крови, а также к освобождению больших количеств глутамата и других нейромедиаторов в межклеточное пространство в различных отделах мозга [10, 154]. В настоящее время известно, что секреция кортикостероидов и хронически повышенный уровень глюкокортикоидов в крови, вызванные длительной активацией гипотоламо-гипофизарно-надпочечниковой системы, провоцируют развитие абдоминального ожирения, резистентности к инсулину, дислипопротеинемии и гипертензии, что характерно для метаболического синдрома [22, 126]. Есть основания полагать, что в развитии симптомокомплекса метаболических нарушений при стрессе важную роль играют рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (peroxisome proliferator activated receptors, PPAR), которые находятся под контролем глюко-кортикоидных гормонов и являются "сенсорами" липидного и углеводного обмена [25]. PPAR отно-
сятся к ядерным факторам транскрипции и регулируют экспрессию генов, ответственных за диф-ференцировку и функции жировой ткани, обмен липидов, выраженность воспалительного ответа и продукцию клетками цитокинов и факторов адгезии. Впервые РРЛЯ были открыты у мышей в 1990 г. при клонировании транскрипционных факторов, которые активировались соединениями, вызывающими пролиферацию пероксисом (такими, как фибраты) [75]. РРЛЯ относятся к большому суперсемейству лиганд-индуцируемых ядерных гормональных рецепторов, происходящих, как предполагают, от одного общего предка, существовавшего на ранних этапах эволюции многоклеточных организмов [9]. У млекопитающих идентифицировано три изоформы РРЛЯ: РРЛЯ-а (Ж1С1), РРЛЯ-у (Ж1С3), и РРЛЯ-р/8 (Ж1С3). Каждая изоформа кодируется собственным геном и имеет свою тканеспецифичность. РРЛЯ-а экс-прессируется, главным образом, в клетках печени, бурого жира, почек, сердца и скелетной мускулатуры; РРЛЯ-у - в жировой ткани и тонком кишечнике; РРЛЯ-р/8 - в скелетной мускулатуре, сердце, жировой ткани и кератиноцитах. Выступая в качестве "дирижеров" экспрессии ансамбля более чем ста генов, РРЛЯ вовлечены в регуляцию энергетического обмена, воспалительного ответа, процессов репарации и репродукции. Изменение активности этих транскрипционных факторов под влиянием ряда физиологических и патологических факторов является адаптивной реакцией, обеспечивающей сохранение метаболического баланса клеток [83, 109]. У млекопитающих белки РРЛЯ занимают центральные позиции в быстрой трансдукции внутриклеточных сигналов, обеспечивая интеграцию нервных, гуморальных и энергетических процессов в ответ на изменения внешней и внутренней среды. Например, показано, что при голодании уже в течение нескольких часов РРЛЯ-а начинают проявлять высокую активность, РРЛЯ-у активируются после приема пищи, а РРЛЯ-в/8 активно экспрессируется при действии холода и физических нагрузок [47,53]. Снижение активности и экспрессии всех трех изоформ РРЛЯ в тканях наблюдается при остром воспалительном ответе, вызванном как инфекционными, так и неинфекционными стимулами, в то время как введение агонистов РРЛЯ приводит к снижению уровня воспалительного ответа [2-4, 80]. Хорошо известно, что изменение активности РРЛЯ ассоциируется с системными перестройками липидного и углеводного метаболизма в масштабе целого организма [1, 109]. Однако данные о взаимосвязи между изменением активности РРЛЯ и нарушениями метаболического баланса
при стрессе в литературе не систематизированы. Настоящий обзор обобщает и систематизирует данные литературы, касающиеся роли РРЛЯ в развитии вызванных стрессом метаболических нарушений, и также включает обсуждение стратегии использования РРЛЯ в качестве потенциальных фармакологических мишеней терапии метаболического синдрома.
1. ОБЩИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ РРЛЯ
Молекулярные механизмы проявления активности РРЛЯ сложны. Роль РРЛЯ как транскрипционных факторов состоит в переключении транскрипционного механизма по принципу включено-выключено при трансмембранной передаче сигналов внутриклеточным мишеням через непосредственное взаимодействие с липофильными лигандами и вторичными мессенжерами. Также возможны лиганд-независимые взаимодействия эндогенных пептидов с рецепторами. Все упомянутые механизмы, работая обособленно или одновременно друг с другом, способны модулировать определенный сигнал. Наиболее изучены молекулярные механизмы активации ядерных рецепторов, которые запускаются при непосредственном взаимодействии РРЛЯ с липофильными лигандами. РРЛЯ образуют с лигандами сложные комплексы, способные взаимодействовать с регуляторными участками ДНК и инициировать транскрипцию генов-мишеней. На первом этапе взаимодействия после присоединения лиганда для пространственной стабилизации рецептора необходимы белки шапероны и ионы цинка; на втором этапе требуется образование гетеродиме-ров с ретиноидными Х-рецепторами, а на заключительном - наличие мультибелковых комплексов, кофакторов транскрипции.
РРЛЯ - короткоживущие белки молекулярным весом 45-50 кД, называют "липидными сенсорами". Их функциональная активность быстро изменяется в ответ на липидные компоненты диеты, контролируя уровень транскрипции генов, продукты которых участвуют в липидном обмене. Лигандами (или агонистами) РРЛЯ служат низкомолекулярные соединения, к которым относятся эндогенные метаболиты жирных кислот или синтетические вещества, например, фибра-ты, используемые в клинике для лечения тригли-церидемии [74], или тиазолидиндионы, применяемые в терапии диабета 2-го типа [86]. Каждая из трех изоформ РРЛЯ (-а, -у и -в/8) представле-
РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ, Лиганд-зависимая трансактивация
АКТИВИРУЕМЫХ ПРОЛИФЕРАТОРАМИ б
Лиганд-зависимая трансрепрессия
ПЕРОКСИСОМ 5
в
Лиганд-независимая репрессия
PPAR/KXR АР-Т PPAR/RXR
Рис. 1. Механизмы регуляции транскрипции генов-мишеней, опосредованные PRAR (по [122]).
на несколькими белковыми вариантами, сформированными в результате альтернативного сплайсинга мРНК. В зависимости от функциональных особенностей тканей и клеток транскрипционные факторы PPAR регулируют скорость экспрессии мРНК тканеспецифичных генов-мишеней.
Молекулы PPAR имеют модульную структуру, представленную шестью доменами [112]. Два домена, локализованные вблизи концевых амино- и карбоксильных групп, выполняют функцию активаторов транскрипции (Activation functions, AF-1 и AF-2). ДНК-связывающий домен, стабилизированный двумя молекулами цинка (так называемые цинковые пальцы), предназначен для взаимодействия рецептора с отвечающим элементом в промоторе гена-мишени. Лиганд-связывающий домен служит для связывания с лигандом, а также для димеризации с ретиноидным Х-рецептором. Наконец, шарнирный домен, вокруг которого может происходить пространственное изменение лиганд- и ДНК-связывающих доменов. Три модуля PPAR: AF-1, лиганд-связывающий и ДНК-связывающий домены могут быть фосфорилиро-ваны киназами. Фосфорилирование PPAR может влиять на активацию или инактивацию ядерных рецепторов [125]. Конформация полипептидной цепи, которая определенным образом уложена в пространстве, вносит вклад в функциональную активность PPAR. Под действием лиганда происходит конформационный переход, обусловленный поворотом макромолекулы вокруг химических связей в цепи, т.е. изменяется структура рецептора. Взаимодействие лиганд-рецептор может привести к достижению конформационной структуры, заставляющей рецептор активировать (лиганд-агонист), или блокировать (лиганд-ан-тагонист) транскрипцию гена-мишени. Харак
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.