научная статья по теме РОЛЬ СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ МИГРЕНИ Медицина и здравоохранение

Текст научной статьи на тему «РОЛЬ СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ МИГРЕНИ»

НЕЙРОХИМИЯ, 2011, том 28, № 2, с. 104-112

= ОБЗОРЫ =

УДК 612.822.3+612.884

РОЛЬ СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ МИГРЕНИ

© 2011 г. А. Ю. Соколов1, 2, *, О. А. Любашина1, С. С. Пантелеев1, 2

Учреждение Российской академии наук Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург 2Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова, Санкт-Петербург

Обзор посвящен роли серотонина и его рецепторов в патогенезе первичных головных болей, в частности, мигрени. Приводятся данные об особенностях распределения 5-НТ-рецепторов различного типа в тригемино-васкулярной системе и об их участии в регуляции тонуса церебральных сосудов и модулировании проведения болевой информации в периферических и центральных образованиях тройничного комплекса. Рассматривается фармакодинамика некоторых серотонинергических препаратов, использующихся в схемах лечения мигрени.

Ключевые слова: серотонин, 5-НТ-рецепторы, сосуды головного мозга, тройничный нерв, головная боль, мигрень, триптаны.

ВВЕДЕНИЕ

Серотонин, как один из медиаторов эндогенной антиноцицептивной системы и вазоактивное вещество, играет важную роль в механизмах развития первичных головных болей, что подтверждается богатым клиническим опытом успешного применения различных серотонинергических препаратов для лечения сосудистых цефалгий. Ключевое значение этого медиатора в процессах формирования головной боли подчеркивает и, так называемая, "серотониновая гипотеза" патогенеза мигрени, сформулированная еще в конце 60-х годов прошлого века на основании наблюдений корреляции между изменениями уровня серотонина в плазме и динамикой мигренозного приступа [1, 2].

Согласно современным представлениям, в основе патогенеза мигрени лежит нарушение взаимодействия между экстра- и интракраниальными сосудами, тройничным нервом и ЦНС. Кортикально-стволовая дисфункция сопровождается срывом нисходящего модулирующего контроля и в конечном итоге приводит к антидромной активации сенсорных окончаний тройничных афферентов, высвобождению из них провоспалительных нейро-

*Адресат для корреспонденции: 199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6; тел.: (812) 499-70-39; факс: (812) 34634-17; e-mail: leshasokolov1@rambler.ru. Принятые сокращения: 5-НТ — 5-гидрокситриптамин (серотонин), 5-HIAA — 5-гидроксииндолуксусная кислота, CGRP — кальцитонин-ген родственный пептид, mCPP-ме-тахлорфенилпиперазин, NKA — нейрокинин А, NOS — нит-ритоксидсинтетаза, RVM — ростральная вентромедиальная область продолговатого мозга; SP — вещество Р, ТМО — твердая мозговая оболочка, СЯТН — спинальное ядро тройничного нерва.

пептидов и развитию асептического нейрогенного менинговаскулита. Это приводит к формированию восходящего ноцицептивного потока от мозговых оболочек и развитию периферической и центральной сенситизации структур тригемино-таламо-кортикального пути, что клинически будет проявляться характерным болевым синдромом, кожной аллодинией и сопутствующей вегетативной симптоматикой [3—5].

Периферические и центральные образования тройничного нерва в совокупности с сетью мозговых и менингеальных сосудов (включая синусы твердой мозговой оболочки) формируют функционально единую тригеминоваскулярную систему [2, 3, 5, 6]. Показано, что аксоны серотонинергиче-ских нейронов, локализованных, прежде всего, в ядрах шва ствола мозга, проецируются на различные уровни тригеминоваскулярного комплекса и в вышележащие структуры ЦНС, вовлеченные в патогенез мигрени [2, 6—8]. Дисфункция этих нейронов, вызывающая изменения уровня эндогенного серотонина в разных областях мозга, приводит к нарушению центральной регуляции болевой чувствительности и тонуса интракраниальных сосудов, что может служить одной из причин возникновения мигрени и ряда других цефалгий [9—12].

Результаты различного рода исследований подтверждают это предположение. Так, с помощью по-зитронно-эмиссионной томографии удалось зафиксировать увеличение синтеза серотонина в головном мозге во время атаки мигрени и его нормализацию в межприступный период [13]. Другими методами показано, что содержание серотонина в гранулах тромбоцитов уменьшается на высо-

те приступа головной боли, в то время как уровень этого медиатора в плазме, наоборот, увеличивается почти в 2 раза по сравнению с таковым у здоровых лиц, равно как и экскреция с мочой его основного метаболита 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-Н1АА). В межприступный период тромбоцитар-ный уровень серотонина у мигренозных больных не отличается от контроля, в то время как содержание 5-НТ в плазме ниже, а 5-Н1АА — выше по сравнению с соответствующими значениями у здоровых людей [14—16]. В целом, описанные колебания плазменной концентрации 5-НТ могут отражать усиление метаболизма серотонина у мигрейнеров в межприступный период и его редукцию во время атаки заболевания.

Конечный результат действия серотонина на тригеминоваскулярную систему зависит от того, с какими именно из своих рецепторов он взаимодействует [8]. Уже в конце 50-х годов прошлого века было известно, что введение 5-НТ может в одинаковой мере как купировать приступ головной боли, так и индуцировать его, хотя истощение запасов этого медиатора нередко рассматривается как провоцирующий атаку мигрени фактор [15, 17]. Диаметрально противоположные эффекты серотонина реализуются через различные 5-гидрокситрипта-миновые (5-НТ) рецепторы, которые разделяют на семь функциональных классов. В свою очередь, в пределах каждого класса выделяют несколько подтипов, в связи с чем общее количество разновидностей 5-НТ рецепторов составляет не менее 15 единиц [14, 18, 19]. Вместе с тем, из всего разнообразия рецепторов к серотонину только некоторые их подтипы, относящиеся к первому и второму классам, а именно 5-НТ1А-, 5-НТ1В-, 5-НТш-, 5-НТ1Р-, 5-НТ2А-, 5-НТ2В- и 5-НТ2С-рецепторы преимущественно вовлечены в патогенез головной боли. Рецепторы этих классов опосредуют разнообразные эффекты серотонина на клетки-мишени за счет ин-гибирования аденилатциклазы (рецепторы первого класса) или активации фосфолипазы С (второй класс рецепторов), и каждый из перечисленных подтипов характеризуется специфическим распределением в пределах тригеминоваскулярной системы [19-21].

СЕРОТОНИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ПЕРВОГО КЛАССА

Входящие в этот класс 5-НТ1А-, 5-НТ1В-, 5-НТш-и 5-НТ1Р- рецепторы являются наиболее изученными в отношении локализации и функциональной роли в пределах тригеминоваскулярного комплекса, а их участию в механизмах развития мигрени посвящено подавляющее большинство исследований. Морфологически все эти рецепторы имеют схожую структуру и представляют собой макромолекуляр-ные комплексы, состоящие из семи связанных с О-белком трансмембранных доменов [22]. Указан-

ные рецепторы обсуждаются ниже в порядке их предполагаемой значимости в патогенезе мигрени.

Рецепторы 5-НТ1В локализованы в первую очередь на гладкомышечных и эндотелиальных клетках стенки сосудов мозговых оболочек, а также в незначительном количестве на телах нейронов тройничного ганглия и, вероятно, непосредственно на клетках спинального ядра тройничного нерва (СЯТН) [18, 19]. Ряд данных свидетельствует, что 5-НТ1В-рецепторы могут быть также расположены пресинаптически на центральных окончаниях сенсорных волокон тройничного нерва, контактирующих с нейронами СЯТН [7]. При этом установлено, что они преимущественно локализованы на аксонах, несущих афферентную информацию от наружных тканей головы [23]. По всей видимости, 5-НТ1В-рецепторы не представлены периферически на чувствительных терминалях тройничного нерва [14].

Активация 5-НТ1В-рецепторов сосудистой стенки приводит к прямой и опосредованной вазокон-стрикции за счет сокращения гладкомышечных элементов и угнетения эндотелиальной нитриток-сидсинтетазы (е-М08) соответственно [24]. Предполагается, что стимуляция 5-НТ1В-рецепторов нейронов Гассерова ганглия может модулировать экзоцитоз кальцитонин-ген родственного пептида (СОЯР) и вещества Р (8Р) из сенсорных окончаний тройничного нерва путем угнетения их синтеза. В то же время, возбуждение пресинаптических 5-НТ1В-рецепторов на центральных отростках нейронов Гассерова узла, как полагают, блокирует проведение болевого импульса с периферии в СЯТН за счет ин-гибирования высвобождения в синаптическую щель глутамата и СОЯР [7, 18]. Вместе с тем, поскольку установлено, что большинство афферентных нейронов тройничного ганглия не экспресси-рует 5-НТ1В-рецепторы, непосредственное участие последних в угнетении тригеминальной ноцицеп-тивной трансмиссии, по-видимому, незначительно [14]. Во всяком случае, в экспериментах на крысах было показано, что внутривенное введение селективного 5-НТ1В — агониста СР-93.129 не нарушает вызванную электрической стимуляцией средней менингеальной артерии активность нейронов СЯТН [25].

Рецепторы 5-ИТ1в в подавляющем большинстве расположены пресинаптически на центральных и периферических окончаниях чувствительных волокон тройничного нерва. Некоторое количество этих рецепторов обнаружено в Гассеровом узле и непосредственно в спинальном ядре тройничного нерва, где их число как минимум в 4 раза превышает содержание рецепторов 5-НТ1В-подтипа [6, 15, 26—28]. Предполагается, что 5-НТш-рецепторы локализованы также на симпатических волокнах, иннерви-рующих мозговые сосуды. Иммуногистохимиче-скими методами показано, что в целом плотность

этих рецепторов выше в интракраниальных анатомических образованиях, непосредственно ответственных за возникновение и поддержание головной боли (тригеминоваскулярная система), чем, например, в структурах, иннервирующих наружные ткани головы [29].

Активация рецепторов 5-ИТш-подтипа приводит к угнетению высвобождения из периферических окончаний тройничного нерва прежде всего CGRP и, в меньшей степени, SP, нейрокинина А (NKA) и других медиаторов и, тем самым, к уменьшению асептического воспаления сосудов ТМО, вызываемого этими агентами [15, 18]. Интересно, что селективные агонисты 5-ИТш-рецепторов PNU-109291 и PNU-142633, угнетающие в эксперименте экстравазацию протеинов плазмы в ТМО [30] и не прояв

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Медицина и здравоохранение»