ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2015, том 65, № 4, с. 387-399
= ОБЗОРЫ, ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
УДК 577.25
РОЛЬ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ Wnt В РЕГУЛЯЦИИ РАБОТЫ МОЗГА
© 2015 г. О. Я. Гурская, Ю. В. Добрякова, В. А. Маркевич
Лаборатория нейрофизиологии обучения, Учреждение Российской академии наук Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН e-mail: gurskaya@physics.msu.ru Поступила в редакцию 19.11.2014 г. Принята в печать 04.03.2015 г.
В обзоре приведено детальное описание работы внутриклеточного сигнального пути Wnt, который обычно связывают с процессами эмбрионального развития, такими, как спецификация клеток, их миграция и клеточная полярность. Вместе с тем, ряд исследований последних лет показал, что сигнальный путь Wnt играет одну из ключевых ролей в процессах синаптической пластичности, формировании следа памяти и обучения. В обзоре представлены данные об участии каскада Wnt в модуляции эффективности синапсов как на пре-, так и на постсинаптиче-ском уровне. Охарактеризован вклад сигнального пути Wnt в управление синаптической пластичностью и поведением. Подробно проанализирована роль компонентов каскада в развитии основных неврологических и психических заболеваний, в том числе нейропротекторная роль белков семейства Wnt в патогенезе болезни Альцгеймера.
Ключевые слова: Wnt, синаптическая пластичность, гиппокамп, нейродегенеративные заболевания, обучение и память.
A Role of the Wnt Signaling in the Regulation of Brain Function
O. Ya. Gurskaya, Y. V. Dobryakova, V. A. Markevich
Institute of Higher Nervous Activity and Neurophysiology of RAS e-mail: gurskaya@physics.msu.ru
The review describes the Wnt signaling pathway participation in the embryonic development, such as cell specification, migration and polarity. Recent studies have shown that the Wnt pathway plays one of the key roles in the processes of synaptic plasticity and memory formation. In this review there are evidences of the Wnt cascade involvement in the modulation of synaptic efficacy at both pre- and postsynaptic levels. Here we analyze the role of Wnt ligands in synaptic plasticity and behavior. Finally, we describe that components of Wnt pathways are involved in the development of major neurological and psychiatric disorders, including a neuroprotective role of Wnt proteins in the pathogenesis of Alzheimer's disease.
Keywords: Wnt, synaptic plasticity, hippocampus, neurodegenerative diseases, learning and memory. DOI: 10.7868/S0044467715040048
Сигнальный путь Wnt (СП Wnt) является активным участником разнообразных биологических процессов как в период созревания, так и у взрослых особей. Нарушение в работе каскада Wnt связывают с рядом нейродегене-ративных заболеваний, а также с развитием некоторых видов рака. Первым белком семейства Wnt стал мышиный ШЙ (известный, как Wnt1). Nusse и Varmus [Nusse, Varmus,
1982] определили ШЙ как новый протоонко-ген, активируемый ретровирусом мышиной опухоли молочной железы.
Ранее Nusslein-V0lhard и Wieschaus ^ш-slein-V0lhard, Wieschaus, 1980] показали, что у Drosophila с мутациями по некоторым генам в период эмбриогенеза имеются либо дефекты в количестве сегментов, либо нарушение полярности. Один из этих генов, названных
"генами сегментарной полярности", ген Wingless, был известен ранее как ген, мутация которого приводит к нарушению в развитии крыльев [Sharma, Chorpa, 1976]. Позже Rijsewijk с соавторами [Rijsewijk et al., 1987] показали, что Wingless является гомологом Intl. Таким образом, связь протоонкогена с эмбриональным развитием может служить в пользу гипотезы о возникновении рака, как следствия неправильной пролиферации и дифференцировки клеток. В других работах, посвященных этому вопросу [McMahon, Moon, 1989], показано участие Intl в эмбриональном формировании осей у Xenopus laevis. В 1990 году ген Intl и родственные ему (например, ген Wingless) объединили в семейство с гибридным именем Wingless-related integration site (Wnt) [Nusse et al., 1991].
На данный момент охарактеризовано 19 генов Wnt у позвоночных. Пары генов иногда выделяют в подсемейства, если они сходны по структуре, как например, Wnt5a и Wnt5b или Wnt7a и Wnt7b. Каждый из них принимает участие и в развитии нервной системы, и в обеспечении нормальной активности уже сформировавшегося мозга. Экспрессия генов семейства Wnt отмечается на разных стадиях развития в различных клетках ЦНС [Gavin etal., 1990].
Гены семейства Wnt существуют в геномах животных уже более 600 млн лет, что дает основание предположить их глобальное значение в становлении первичной оси тела животного [Niehrs, 2010]. У одноклеточных организмов и у растений гены Wnt отсутствуют. Однако даже представители беспозвоночных такие, как, например, Hydra и Nematostella, обладают таким же количеством подсемейств Wnt, как и позвоночные [Kusserow et al., 2005]. Предполагается, что чем шире и разнообразнее семейство Wnt, тем сложнее строение тела животного [Sidow, 1992].
СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ Wnt
И ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
В настоящее время известно два пути активации каскада Wnt: канонический и неканонический [Veeman et al., 2003; Nelson, Nusse, 2004]. Первый из них, канонический или путь Wnt/p-катенин, контролирует стабильность р-катенина, образующего комплекс с белком TCF для регуляции транскрипции целевых генов [Shimizu et al., 1997]. Второй, неканонический, действует либо через киназу
JNK (путь планарной полярности клетки или Wnt/JNK путь), либо через G-белок (путь Ca2+) [Oliva et al., 2013b].
"Канонический путь" Wnt (путь Wnt/p-ка-тенин) регулирует клеточную дифференци-ровку, пролиферацию [Toledo et al., 2008; Niehrs, 2010] и спецификацию в процессе развития [Cadigan, Nusse, 1997]. Изменение уровня р-катенина/TCF связывают с развитием различных видов рака [Reya, Clevers, 2005]. В настоящее время этот сигнальный путь наиболее хорошо изучен.
В отсутствие активации канонического сигнального пути Wnt происходит снижение уровня р-катенина в цитоплазме клетки за счет работы "комплекса деградации р-кате-нина", состоящего из белков: аксина, GSK-3p, CK-1a и APC [Sugimura, Li, 2010]. Киназы CK-1a и GSK-3p последовательно фосфорилируют р-катенин, что приводит к его протеасомной деградации [Nusse, Varmus, 2012]. р-катенин c одной стороны является транскрипционным кофактором вместе с белками TCF и LEF [Clevers, Nusse, 2012], а с другой — адапторным белком, связывающим белки кадерины с актиновым цитоскелетом для участия в клеточной адгезии [Nelson, Nusse, 2004].
Для воздействия на клетку-мишень Wnt связывается с клеточными рецепторами. В качестве таких рецепторов на поверхности клетки выступают трансмембранный белок Fzd и белки LRP5/LRP6. Эти рецепторы формируют комплекс с белком Dvl, олигомери-зующимся на плазматической мембране и создающим платформу для привлечения комплекса деградации р-катенина [Bilic et al., 2007]. Затем CK-1a фосфорилирует LRP5/6 рецептор, что приводит к ингибированию комплекса деградации р-катенина (рис. 1). Таким образом, р-катенин стабилизируется, накапливается в цитоплазме и может входить в ядро для активации транскрипции ряда целевых генов [Logan, Nusse, 2004], включая c-Myc, циклин D1, аксин 2 и CaMKIV [Arrá-zola et al., 2009; Toledo et al., 2008; Nusse, Varmus, 2012].
Неканонический каскад Wnt также разделяют на два различных пути и классифицируют их по участвующим в них рецепторам и ко-рецепторам Wnt, либо по внутриклеточному сигналу, который они проводят: путь планарной полярности клетки (PCP) и путь Са2+. Путь Wnt/PCP или путь Wnt/JNK запус-
Li, 2010
Рис. 1. Канонический сигнальный путь Wnt (путь Wnt/P-катенин) [Sugimura, Li, 2010]. Fig. 1. Canonical Wnt signaling (Wnt/ P-catenin pathway)[Sugimura, Li, 2010].
Wnt
Dishevelled -S
DIX PDZ DEP Л
^ШЁшшШЛ
Small GTPase Rh> Rbc plc
Planar cell polarity]
¡Regulation of gene expression| [Supression of canonical Wnt signaling|
кается через киназу JNK [Boutros et al., 1998]. Wnt связывается с рецептором Fzd на поверхности мембраны, активируя малые ГТФазы Rho и Rac, которые опосредуют работу про-теинкиназ ROCK и JNK (рис. 2). Показано, что каскад Wnt/PCP регулирует организацию цитоскелета, подвижность клетки и экспрессию генов с помощью JNK-зависимых транскрипционных факторов, например, ATF2 [Simons, Mlodzik, 2008].
Путь Wnt/Ca2+ является сигнальным каскадом, зависимым от G-белка [Slusarski et al., 1997a; Kohn, Moon, 2005]. Для его активации необходимо связывание на поверхности мембраны лиганда Wnt с рецептором Fzd, который взаимодействует с белком Dvl и гетеро-тримерным G-белком [Slusarski et al., 1997a, b], что приводит к увеличению активности фосфолипазы С. Фермент стимулирует образование диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата. Последний инициирует увеличение выброса кальция из внутриклеточных депо, что приводит к уменьшению количества cGMP, активации CaMKII, PKC и се-рин-треониновой фосфатазы кальциневрина [Veeman et al., 2003; Kohn, Moon, 2005]. Кроме того, запуск каскада инициирует несколь-
Рис. 2. Неканонические сигнальные пути Wnt (путь планарной полярности клетки и путь Ca2+) [Sugimura, Li, 2010]. Fig. 2. Noncanonical Wnt pathways (Planar cell polarity pathway and Ca2+ pathway) [Sugimura, Li, 2010].
ко транскрипционных факторов, включая CREB и NFAT, участвующий в регуляции клеточной адгезии и миграции [Oliva et al., 2013b] (рис. 2).
Включение каждого из путей (канонического или неканонического) опосредовано связыванием белков семейства Wnt с разными видами корецепторов. Показано, что такие лиганды, как Wnt1, Wnt3a и Wnt8, образуя комплекс с Fzd рецептором и с корецептором LRP5/6 [MacDonald et al., 2009], запускают канонический СП Wnt. Такие Wnt лиганды, как Wnt4, Wnt5a или Wnt11, инициирующие неканонический путь Wnt, могут действовать не только через рецепторы Fzd [Angers, Moon, 2009]. Например, влияние Wnt5a на процессы развития и миграции клеток опосредовано рецептором Ror2 [Schambony, Wedlich, 2007]. Однако лиганд канонического каскада Wnt3a, связывающийся с ко-рецеп-торами LRP5/6, и лиганд неканонического каскада Wnt5a, взаимодействующий с ко-ре-цептором Ror2, исполь
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.