научная статья по теме РОСТОВЫЕ И НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В РЕГУЛЯЦИИ ТРАНСФОРМАЦИИ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК И НЕЙРОГЕНЕЗА Медицина и здравоохранение

Текст научной статьи на тему «РОСТОВЫЕ И НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В РЕГУЛЯЦИИ ТРАНСФОРМАЦИИ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК И НЕЙРОГЕНЕЗА»

НЕЙРОХИМИЯ, 2007, том 24, № 2, с. 101-120

== ОБЗОРЫ =

УДК 577

РОСТОВЫЕ И НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В РЕГУЛЯЦИИ ТРАНСФОРМАЦИИ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК И НЕЙРОГЕНЕЗА

© 2007 г. О. А. Гомазков*

НИИ Биомедицинской химии им. В Н. Ореховича РАМН, Москва

Концепция данного обзора включает анализ трех больших "пластов" современной информации: 1) представление о нейротрофических и ростовых факторах как целостном классе полипептидных регуляторов с разнообразным спектром физиологических функций в условиях нормы и патологии мозга (ишемии, травм, нейродегенеративных и нейропсихических заболеваний и др.); 2) представление о нейрогенезе, как биологическом процессе, постоянно, в течение всей жизни протекающем в мозге, когда функциональное и структурное "напряжение" мозга требует защиты в виде продукции новых клеток мозга; 3) данные о регулируемой при участии нейротрофических ростовых факторов трансформации прогениторных (стволовых) клеток мозга как структурной основы пластичности мозга и компенсации функций в требуемых обстоятельствах. В таком сочетании данная проблема преподносится впервые, являясь обоснованием молекулярных и структурных основ функционирования здорового и "больного" мозга, а с другой стороны, объясняя возможность терапевтической стратегии с участием стволовых клеток.

Ключевые слова: ростовые факторы, нейротрофические факторы, нейрогенез, стволовые клетки.

ВВЕДЕНИЕ. ИСТОРИЯ ПРОБЛЕМЫ И "СМЕРТЬ ДОГМЫ"

В конце XIX столетия утвердилась идея, что мозг взрослого млекопитающего остается структурно постоянным в течение всей последующей жизни. Это утверждение было обосновано работами выдающихся нейробиологов того времени: A. Koelker и W. His [1, 2], в деталях описавшие развитие центральной нервной системы человека и других млекопитающих, утверждали, что после рождения мозг становится постоянным в своей структурной организации. Поэтому идея о том, что в процессе онтогенеза возможно последующее образование новых нервных клеток, казалась невероятной. Рамон-и-Кахаль, внесший в тот период наибольший вклад в изучение архитектоники и функций нервной системы, описывал различные фазы развития нейрона, завершающиеся мультиполярными структурными характеристиками взрослых форм. При этом ни фигуры мито-генеза, ни собственно фазы развития не удавалось запечатлеть во взрослом мозге; отсюда следовало заключение о весьма малой вероятности умножения нейронального пула у взрослой особи. Знаменательны слова, высказанные в тот период (1913 г.) Рамоном-и-Кахалем: "К сожалению, ни один из используемых исследователями методов не в состоянии безусловно различить нейрональ-ные клетки от малых митотических нейронов" [3].

* Адресат для корреспонденции: 119121 Москва, Погодинская ул., 10, e-mail: oleg.gomazkov@ibmc.msk.ru

Сдвиг в методическом оснащении происходит в 80-е годы минувшего столетия, когда удается показать возможность нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа взрослых крыс. M. Kaplan и соавт. публикуют данные о митотических ней-робластах в гиппокампе крыс различного возраста и о нейрогенезе в коре 3-месячных животных [4, 5].

Другой важный методический прорыв определился внедрением синтетической метки, аналога тимидина (5-бром-3'-деоксиуридин, BrdU), специфически отмечавшей S-фазу митоза и пролиферации нервных клеток. Метод, который разрешал стереологически визуализировать общее число клеток, включая демонстрацию новых клеток, экспрессирующих специфические маркеры. Число таких маркеров, постоянно увеличивающееся, позволяло теперь иммунохимически идентифицировать последовательность образования вновь генерируемых клеток. Эти маркеры, перечисленные ниже, стали в настоящее время базовым принципом исследования нейрогенеза, а также работы со стволовыми клетками вообще.

Многочисленными исследованиями были конкретизированы условия, при которых наблюдается стимуляция нейрогенеза. Была также определена важная роль комплекса внешних "обстоятельств" -обучения, стресса, гипоксии, физической стимуляции организма в продуцировании новых клеток мозга. Концептуальным оказалось понятие "обогащенной среды" организма ("enriched environments"), включающей количественные и каче-

ственные факторы социального окружения, а также индивидуальную слуховую, визуальную и тактильную стимуляцию.

Существенным оказывается вопрос о регуляции (или регуляторах) нейрогенеза, т.е. определение химических или иных стимулов, которые инициируют превращение исходных прогениторных структур в специализированные клетки - нейроны, астроциты, олигодендроциты - в нужное время и в соответствии с функциональной потребностью.

История изучения нейротрофических/ростовых факторов насчитывает короткий период, однако стремительно растущая информация о многочисленных членах семейств этих полипептидных соединений, их химической структуре, биосинтезе и причастности к любой функции организма заставляют говорить о новом классе клеточных регуляторов. Несомненна их сопряженность с другими системами эндогенных биорегуляторов -медиаторами, нейропептидами, цитокинами, гормонами, сигнальными молекулами и др. Несмотря на большое функциональное разнообразие, прослеживается нечто общее для большинства представителей класса нейротрофических/ростовых факторов, а именно, митогенная активность, т.е. способность контролировать процессы на уровне ядерного аппарата клетки, стимулируя создание новых функционально значимых молекул и, соответственно, новых клеточных структур.

Эти представления определили материальную, биохимическую и цитоморфологическую основу процессов адаптации к окружающей среде, включая защиту или восстановление функций мозга при патологических состояниях. Таким образом, нивелирование одной из старых и устойчивых догм о неизменности нейрональной организации взрослого мозга и, по сути, бытовой концепции о том, что "нервные клетки не восстанавливаются" позволило внести новое содержание в современное представление о компенсаторных функциях мозга и его пластичности. Это явилось этапом своеобразной революции в современной нейрофизиологии, нейропсихологии и нейрофармако-логии (см. [6]: Ch. Gross "Neurogenesis in the adult brain: death of dogma").

Предтечей представлений о нейротрофиче-ской регуляции явились исследования Рамона-и-Кахаля, предложившего в 1892 г. "хемоаффин-ную теорию". Кахаль суммировал знания того периода о структуре нейрона, включавшие представления о мембране, протоплазме, аппарате Гольджи, спонгиоплазме и нейрофибриллах, обратив особое внимание на нейрофибриллярные нити как независимые единицы, поименованные им нейробионами. Он исходно обозначил цито-скелет как структуру, "адсорбирующую возбудительную энергию", и связал представление о ней-

роиластичности с изменениями в цитоскелете (см. [7]). Говоря сегодняшним языком, интранейро-нальные миофибриллы следует рассматривать как иолимеры, связанные с белком тубулином -высокодинамичной молекулой, чувствительной к стимулам среды. И снова Рамон-и-Кахаль, который, развивая хемоаффинную теорию, охарактеризовал некий НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР, возникающий из шванновских клеток. Ис-ианский ученый иолагал, что это вещество, иривлекательное для фибрилл, стимулирует рост и ветвление нейронов. Нейротрофическая гиио-теза Кахаля, изложенная им ирименительно к ироцессам дегенерации и регенерации нервной системы, скорее, относится к так называемому Neunte Extension Factor, нежели к нейротрофинам и ростовым факторам в современном иредставле-нии, однако ирецедент для идеи был создан.

Еще одна выдающая личность, иредоиреде-лившая развитие знаний о нейротрофических/ ростовых факторах - американская итальянка Рита Леви-Монтальчини. История ее исследований и открытия Фактора роста нервов (Nerve Growth factor, NGF) - тоже этаи более чем иятиде-сятилетней давности. Виечатляющая история многолетнего иоиска и обнаружения "a retrograde trophic messenger and trophic factor" оиисана ею в Нобелевской лекции [8]. Помимо индуцирования аксонального роста сенсорных и симиатических нейронов, были виервые установлены иолимо-дальные свойства фактора: его ирисутствие в эндокринных железах и высвобождение в кровь ири изменении функционального состояния эксиери-ментальных животных.

Леви-Монтальчини заканчивает свою лекцию тезисом "Предсказуемые иерсиективы и ирогноз неиредсказуемого", где достаточно точно были обрисованы контуры иоследующей судьбы ростовых факторов.

Первое. Речь идет о иоиске NGF-иодобных субстанций в других нейрональных иоиуляциях, и эти факторы могут иодразделяться на два класса:

1) те, что кодируются геном NGF, но ироцессиру-ются альтернативными иосттранскрииторными и иосттрансляционными иутями, которые и иред-оиределяют отличную структуру и функции;

2) иные иеитиды или белки, обладающие трофической, хемотаксической и/или дифференцирующей активностью, иодобной NGF, но кодируемые другими генами.

Второе. Была иредсказана особенная роль ре-цеиторов NGF, точнее, сиецифичности его структурных участков, связывающихся с рецеиторами, "которые, ио-видимому, являются триггерами реализации клеточного ответа". Рассматривая семейства нейротрофических и ростовых факторов с нынешних иозиций, следует акцентировать необычайное разнообразие форм рецеиторов, об-

щих или высокоспецифичных для отдельных групп нейротрофинов и ростовых факторов. С этих позиций, положение о включении альтернативных сигнальных процессов оказывается на редкость плодотворным, с точки зрения понимания парадоксального сочетания универсальности (полимодальности) и специфичности физиологического действия факторов.

Третье положение исходило из обнаруженного Леви-Монтальчини факта, что перерезка нервного волокна побуждает увеличение синтеза NGF в рецептирующих нейронах, поскольку служит "дополнительным указанием замечательной пластичности в контролировании экспрессии гена Фактора. Вполне вероятно, что это свойство может модулироваться фармакологическими агентами, действующими по тому же пути, что и регуляция синтеза и рилизинга NGF".

Значимость этого прогноза конкретизируется клиническим аспектом значения нейротрофиче-ских/ростовых факторов в заболеваниях ЦНС: ".. .поскольку гибель клето

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Медицина и здравоохранение»