Серотонин и шизофрения
В.Е.Голимбет, М.В.Алфимова
Маргарита Валентиновна Алфимова,
доктор психологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН. Автор более 80 работ, опубликованных в рецензируемых отечественных и международных журналах. Область научных интересов — поиск генных основ психической деятельности в норме и при шизофрении.
Вера Евгеньевна Голимбет, профессор, доктор биологических наук, заведующая той же лабораторией. В течение 25 лет занимается поиском генов, связанных с психологическими особенностями и такими психическими заболеваниями, как шизофрения и аффективные психозы. Автор более 80 работ, опубликованных в рецензируемых отечественных и международных журналах.
Прошло уже более 100 лет, с тех пор как шизофрения выделена в качестве самостоятельного заболевания, но ее биологическая природа до сих пор остается загадкой, хотя присущие ей нарушения в поведении, в эмоциональной, когнитивной, двигательной, поведенческой сферах хорошо известны. Как писал выдающийся польский психиатр и философ А.Кемпинский, некоторые называют шизофрению королевской болезнью не только потому, что «она часто поражает умы выдающиеся и тонкие», но и из-за невероятного богатства симптомов, позволяющего «увидеть в катастрофических масштабах все черты человеческой природы»* Биохимические исследования показали, что в крови и биологических жидкостях у больных шизофренией изменен уровень важных для нормальной работы центральной нервной системы соединений, а также их метаболитов. Наиболее убедительные результаты получены для веществ, участвующих в передаче электрического импульса по нейронам, посредников между двумя соседними нервными клетками (их называют ней-ромедиаторами, или нейро-трансмиттерами). К настоящему времени описано несколько десятков таких нейромедиаторов, но, видимо, только несколько из них могут иметь отношение к возникновению шизофрении.
* Кемпинский А. Психология шизофрении. СПб., 1998.
© Голимбет В.Е., Алфимова М.В., 2012
Одному из них, а именно серо-тонину, посвящена наша статья.
В 1948 г. Морис Раппопорт с коллегами обнаружили в сыворотке крови сосудосуживающее вещество, получившее название серотонин (serum — сыворотка, tone — тонус; химическое название — 5-гидрокситриптамин (его английская аббревиатура 5-HTT). Несколько позже выяснилось, что это та же субстанция, которую Витторио Эрспа-мер нашел десятилетием ранее в эпителиальных клетках, выстилающих желудочно-кишечный тракт и заставляющих кишечник сокращаться. Это вещество он назвал энтерамином.
С тех пор накопились многочисленные данные о разнообразных и важных функциях се-ротонина во многих органах и тканях. Такое многообразие его действия объясняется наличием нескольких взаимодействующих серотониновых подсистем. Первая из них представлена нейронами головного мозга, расположенными в ядрах шва. Вырабатываемый этими нейронами серотонин участвует в формировании нервной системы в онтогенезе, а также во взрослом мозге, в сигнализации и настройке нейронов многих его отделов. На периферии существует относительно автоном-
ная серотониновая иннервация (снабжение нервами) пищеварительной системы. В некоторых тканях и структурах, например тромбоцитах, нет серотонинер-гической иннервации, зато есть «аппарат» для оборота этого медиатора. Тромбоциты захватывают и хранят серотонин в везикулах (частицах, с помощью которых осуществляется транспорт веществ), и могут высвобождать его в ответ на локальные стимулы. На выброс серотонина реагирует и нейроэндокринная система, отвечая сигналами в виде гормонов (пролактина, кортико-стерона, окситоцина и др.).
Серотонин участвует в различных процессах, находящихся под контролем центральной нервной системы, — в агрессии, сексуальном и пищевом поведении, а также в успешности обучения. Особенно важную роль серотонину приписывают в регуляции таких эмоциональных состояний, как депрессия и тревожность. Уменьшение его содержания отрицательно сказывается на настроении, а повышение, напротив, поднимает его. Так происходит, например, при употреблении пищи, богатой триптофаном (из этой аминокислоты синтезируется серо-тонин), в частности шоколада. Именно поэтому серотонин иногда называют «гормоном счастья». Неудивительно, что люди осознанно или сами того не ведая стремятся манипулировать уровнем серотонина в собственном мозге, вслепую и с плачевными последствиями употребляя такие наркотики, как экстази, кокаин или ЛСД. Психофармакологи давно занимаются поисками и синтезом веществ, позволяющих влиять на круговорот се-ротонина в терапевтических целях. Так, большую и влиятельную группу препаратов для лечения депрессии составляют избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина. Среди них широкой публике, особенно в США, наиболее известен про-зак. Этот препарат вошел в жизнь миллионов американцев
не только благодаря психотерапевтам и психиатрам (он появился на рынке в 1987 г., за пять лет его прописали 4.5 млн пациентов), но и как элемент культурной среды (вспомним, как в фильме «Анализируй меня» психотерапевты поют гимн, прославляющий прозак).
Наблюдения за содержанием меж- и внутриклеточного серо-тонина стимулировали появление серотониновых гипотез шизофрении. Первую из них высказали в 50-х годах XX в., когда появились данные о структуре и эффектах ЛСД. Этот галлюциноген, по строению сходный с се-ротонином, может связываться с рецепторами нейромедиатора, вызывая реакцию в постсинап-тическом нейроне. Однако интерес к этой гипотезе о роли серо-тонина в механизмах развития шизофрении быстро иссяк: ЛСД вызывает зрительные галлюцинации, а для шизофрении характерны слуховые (чаще всего больные сообщают о голосах в голове, которые комментируют их действия). Изучать состояние серотонинергической системы при шизофрении вновь стали в связи с появлением антипсихотических лекарств, снижающих активность дофаминовой и серотониновой систем за счет блокирования рецепторов этих нейромедиаторов. До этого для снятия симптомов психоза использовались более избирательные блокаторы дофаминовых рецепторов.
В связи с серотониновой гипотезой было проведено множество исследований серотонино-вой системы при шизофрении, в том числе в ряде работ анализировали содержание серотони-на в тромбоцитах больных. Тромбоциты оказались удобной моделью для изучения переноса серотонина в головном мозге, поскольку потребление ими се-ротонина физиологически схоже с его захватом нейронами. Выяснилось, что функциональное состояние серотонинерги-ческой системы у больных шизофренией достоверно отличается
от контроля, но границы колебаний были шире, чем при других психических заболеваниях. Кроме того, результаты разных публикаций не совпадали: в одних случаях содержание серотонина в тромбоцитах снижалось, в других — повышалось. Подобные расхождения объясняли разной клиникой болезни или спецификой используемых фармакологических средств. В то же время участки генов, кодирующих белки серотониновой системы, не рассматривали.
Восполнить этот пробел решили сотрудники двух лабораторий Научного центра психического здоровья. В лаборатории клинической биохимии исследовали состояние тромбоцитар-ного серотонина и особенности его связывания у больных шизофренией, а в лаборатории клинической генетики — вариации в структурной последовательности, т.е. полиморфизмы генов, связанных с серотонинергичес-кой системой. Сначала нужно было выбрать гены, оказывающие наиболее существенное влияние на состояние системы на всех этапах круговорота в организме. Серотонин образуется из аминокислоты триптофана, а затем, упакованный в везикулы, транспортируется к синапсам — структурам, которые служат для передачи сигнала от одного нейрона к другому. Из везикул серо-тонин высвобождается в синап-тическую щель, находящуюся на стыке двух нейронов — преси-наптического и постсинаптичес-кого. Попав в постсинаптичес-кий нейрон, серотонин соединяется с рецепторами, а избыток его, оставшийся в синаптичес-кой щели, захватывается специальным белком — его так и называют: переносчик (или транспортер) серотонина — и возвращается в пресинаптический нейрон. Под воздействием фермента моноаминоксидазы (МАО) се-ротонин превращается в 5-гид-роксииндолальдегид (рис.1).
В каждом из упомянутых этапов участвует большое число генов. Достаточно сказать, что од-
Рис.1. Транспорт серотонина в синапсе.
них серотониновых рецепторов насчитывается 15 типов, причем изменения их числа и функций специфичны для различных участков мозга и психических процессов. С учетом этого самыми важными факторами, влияющими на уровень серотонина в центральной нервной системе, можно считать обратный захват медиатора в пресинаптический нейрон и его разрушение под действием фермента МАО.
Гены, кодирующие белок-переносчик и МАОА (одну из двух форм МАО), пожалуй, наиболее изучены с точки зрения их роли в человеческой психике. Их полиморфизм использован для поиска ассоциации как с распространенными психическими заболеваниями (аутизмом, шизофренией, депрессией), так и с отдельными психическими особенностями (тревожностью, агрессивностью). Чаще всего это полиморфизм в области, приле-
гающей к промотору (она запускает работу гена). Этот участок гена-переносчика серотонина (его обозначают 5-HTTLPR) содержит различное число повторяющихся последовательностей (повторов) длиной 22 пары нук-леотидов каждая. У человека чаще встречаются аллели, имеющие либо 18 повторов (в этом случае вариант называют длинным аллелем), либо 16 (короткий аллель). Когда в клетки лим-фобластов вводили ДНК с разными аллелями, а затем культивировали для оценки экспрессии каждого варианта, выяснилось, что в случае короткого аллеля она была ниже на 50—80%, чем в случае длинного. В то же время высокоактивные аллели могут увеличивать способность захвата серотонина в пять раз. При пониженной активности гена меняются регуляторные ответы серотонина, что в свою очередь проявляется в поведении.
Такую причинно-следственную связь продемонстрировали на трансгенных мышах. Если ген переносчика серотонина у них был выключен (нокаутны
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.