НЕЙРОХИМИЯ, 2013, том 30, № 4, с. 273-288
= ОБЗОРЫ
УДК 577
СИГНАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ НЕЙРОГЕНЕЗА
ВЗРОСЛОГО МОЗГА
© 2013 г. О. А. Гомазков*
ФГБУ "Научно-исследовательский Институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича" РАМН
Исследования второй половины ХХ в. создали доказательную базу, благодаря которой нивелировалась догма о том, что "нервные клетки не восстанавливаются". В течение всей жизни в организме идет непрестанный процесс трансформации нейральных стволовых клеток (прогениторов) и последующей интеграции новых структур — нейронов, астроцитов, олигодендроцитов. Процесс сложно регулируемый и непреложно увязанный с приспособительными возможностями здорового, стареющего и больного мозга. На основе большого материала в настоящей статье постулируется концепция адаптивной миссии нейрогенеза взрослого мозга. Данные экспериментальных и клинических исследований представляются как систематизированное изложение фазных превращений стволовых клеток мозга и их роли в адаптивных процессах. Суммированы сведения о роли новообразующихся нейронов в патологии ишемических, нейродегенеративных, возрастных процессов. Значительное место принадлежит сигнальным молекулам, важным интеграторам приспособительных функций мозга. Алгоритм механизмов нейрогенеза становится понятным, если учесть, какое большое число разнообразных молекул участвует в этой регуляции. Можно классифицировать несколько "этажей" сигналинга: (а) нейротрофины и ростовые факторы; (б) молекулы трансдукторного каскада; (в) молекулы транскрипторной "проводки" сигнала в репликационный аппарат клетки; (г) эпигенетические факторы, внедряющиеся в управление сигнальной полифонией. Новой и практически значимой позицией обозначен тезис о том, что эти молекулы могут стать "мишенями" нацеленного фар-макотерапевтического влияния.
Ключевые слова: нейрогенез, нейральные стволовые клетки, медиаторный фенотип, сигнальные молекулы, нейротрофины, нейродегенеративная патология.
Б01: 10.7868/81027813313040043
ВВЕДЕНИЕ
ХХ век — столетие исследования мозга. Оно началось с фундаментальных работ С. Рамона Кахаля и К. Гольджи по анатомии мозга и нейрогистоло-гии, а завершилось утверждением международного проекта "Мозг-ХХ1". В качестве одного из положений этого проекта было сформулировано: "...расшифровать как отдельные нейроны (нервные клетки мозга) с помощью их коллективного взаимодействия порождают человеческий интеллект" [1]. Выглядело как задачка для фантастов.
ХХ век — столетие грандиозных технической и информационной революций, которые сделали человека основным творцом этого мира и основной его жертвой. Как никогда прежде встает вопрос об экологии современного мозга. О мере адаптивных возможностей в условиях перенасыщения техническими, информационными и социальными привилегиями. Ныне не когти и зубы, не телесная броня и быстрая реакция, как было
* Адресат для корреспонденции: 119831 Москва, ул. Погодинская, 10, тел.: 247-30-29, e-mail: oleg-gomazkov@yandex.ru.
некогда на заре человечества, — мозг становится органом выживания индивидуума и популяции в целом.
Исследования второй половины минувшего века создали доказательную базу, благодаря которой нивелировалась старая догма о том, что нервные клетки не восстанавливаются. В течение всей жизни в организме идет непрестанный процесс трансформации нейральных стволовых клеток (НСК) и рождения новых структур. Процесс, сложно регулируемый и непреложно увязанный с приспособительными возможностями здорового, стареющего и больного мозга. Новые данные представляются как систематизированное изложение этапных превращений стволовых клеток мозга и их роли в адаптивных процессах.
1. НЕЙРОГЕНЕЗ.
БАЗОВЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
Нейрогенез понимается как многоступенчатый регулируемый процесс, который начинается с трансформации нейрональных предшественни-
ков, нейробластов, проходит стадии пролиферации, миграции, дифференцировки и заканчивается включением интегрированного в нейрональ-ную сеть "зрелого" нейрона. Постулируется, что вновь образующиеся клетки происходят из резидентных полипотентных стволовых предшественников взрослого мозга; в результате этапной трансформации они образуют нейроны, астроци-ты и олигодендроциты. Образовавшиеся после асимметричного деления прогениторные клетки формируют нейробласты, которые далее, выстраиваясь в цепочки, тангенциально мигрируют в направлении ольфакторной зоны. Достигнув обонятельной луковицы, нейробласты трансфе-рируются уже радиально к месту конечного назначения.
Исходным в понимании "механики" нейроге-неза взрослого мозга оказывается представление о нейрогенной (стволовой) нише и ее микроокружения. В этой концепции — суть многообразия регуляторных стимулов и процессов, управляющих сложной картиной нейрогенеза. Ниша составлена набором клеток, включая стволовые клетки, состояние которых определено комбинацией типических свойств клетки и сигналов, экс-прессируемых из микроокружающей среды. Эти факторы (внеклеточные сигналы роста, трансформации и межклеточных контактов) регулируют эмбриональную и взрослую биологию стволовой клетки. Они также определяют адаптивное поведение клеток в ответ на физиологические и патологические стимулы.
Ниши НСК описаны во многих областях мозга, включая субвентрикулярную зону гиппокам-па, кору головного мозга, обонятельную луковицу, сетчатку глаза, спинной мозг и мягкие мозговые оболочки. Ниша может существовать как индивидуальная единица и/или как структурная сеть, особенности которой проявляются репертуаром реакций на физиологическую, фармакологическую и патологическую стимуляцию. Центром такой "нишевой сети", вероятно, следует считать субгранулярную и субвентрикулярную зоны, которые можно рассматривать как "резервуар" собственных стволовых клеток мозга [2].
Фомирование новых нейральных структур как результат трансформации эндогенных стволовых клеток происходит в течение всей жизни. Экспрессия нейрогенеза происходит во взрослом мозге при увеличенной физической активности, гипоксии, стрессе, обучении, пребывании в благоприятной "обогащенной среде". Стимуляция нейрогенеза наблюдается также при ишемии мозга, травме, начальных стадиях нейродегенератив-ной патологии, депрессивных расстройствах.
Нейрогенез у взрослых организмов представляет один из важнейших механизмов поддержания пластичности мозга, который выражается в
увеличении числа клеток, участвующих в перестройке нейрональных сетей, формировании и перекодировке синапсов как узлов переключения информационного сигнала, увеличении функциональных возможностей мозга и его выживания в меняющихся условиях среды. Таким образом, основная функция нейральных стволовых клеток заключается в постоянной и естественной компенсации клеток мозга, утрачиваемых организмом в процессе жизнедеятельности или вследствие патологических причин. В этом огромная биологическая роль нейрогенеза как адаптивного фактора регуляции клеточного и тканевого го-меостаза.
Идентификация основных форм трансформации прогениторных структур в специализированные клетки мозга и встраивание последних в уже существующую нейрональную сеть служит важной доказательной базой нейрогенеза в зрелом мозге. Однако "повисающим" аргументом остается то обстоятельство, что: (а) нейрогенез проистекает преимущественно в ограниченных регионах мозга (церебровентрикулярная зона и гранулярная часть зубчатой извилины гиппокампа) и (б) количество вновь образуемых клеток в сущности ничтожно мало в сравнении с общей "массой" клеток, составляющих нейрональную сеть мозга в целом. Эти резоны серьезно смущают оппонирующую часть специалистов (см. [3]). Ниже будут представлены основанные на фактическом материале данные, которые, по-видимому, позволят более конкретно представить не только этапы, уровень и скорость трансформации новых клеток, но и определить сложную систему сигнальных процессов регуляции нейрогенеза. Более того, имеется множество доказательств заметного вклада новообразующихся нейронов в структуры поврежденного мозга (ишемия, травма), а также связи нейрогенеза с когнитивными и эмоциоген-ными реакциями.
Этапы трансформации нейральных стволовых клеток в мозге. Новые нейроны постоянно образуются во взрослом мозге в двух регионах: субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа и субэпендиме боковых желудочков в пределах так называемых "нейрогенных ниш". Трансформация нейральных стволовых клеток проходит стадии пролиферации ("экспансии"), апоптоза ("селекции") новообразованных клеток, дифферен-цировки в клетки определенного фенотипа, с конечной интеграцией клеток в нейрональную сеть (рисунок). Существенно, что новообразованные нейроны демонстрируют свойства, отличные от зрелых клеток. Например, молодые гранулярные клетки в структурах зубчатой извилины различаются по реакции на ГАМК. После интеграции в нейрональную сеть эти клетки могут функционально замещать ранее сформировавшиеся нейроны зрелого мозга.
СТАДИИ Пролиферация Селекция и Интеграция зрелых
НЕЙРОГЕНЕЗА прогениторов дифференцировка нейронов
Этапы нейрогенеза (трансформации нейральных стволовых клеток) в зрелом мозге.
Этапы трансформации НСК — самоподдержание, дифференцировка и превращение в специализированную клетку определяются ее микроокружением и химическими стимулами, получаемыми в виде секретируемых молекул. Скорость умножения новых клеток в зубчатой извилине взрослого мозга определяется как 9000 единиц в течение суток или около 250 тыс. в месяц. Число новых нейронов, образующихся ежемесячно, составляет примерно 6% от общей популяции гранулярных клеток. Эти расчеты были проведены на основании экспериментов, где впервые использовали высокие дозы специфического маркера BrdU (5-bromo-2'-deoxyuridine, синтетического нуклеозида, используемого для выявления про-лиферирующих клеток) [4]. Данные о числе и скорости образования новых нейронов, стимулируемом внешними и эндогенными факторами, служат основанием для утверждения, что новообразованные нейроны участвуют в процессах обучения и пространственной памяти [5, 6].
Характеризуя этапы формирования новых нейронов, можно считать, что пролиферация есть первичн
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.