НЕЙРОХИМИЯ, 2009, том 26, № 2, с. 93-103
== ОБЗОРЫ
УДК 612.821.2 +612.829.3
СИНАПТИЧЕСКИЕ И ПАРАКРИННЫЕ НЕСИНАПТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА МЛЕКОПИТАЮЩИХ
© 2009 г. А. С. Базян*, О. Л. Сегал
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
Основой для определения системы как синаптической использована ее способность индуцировать ВПСП через ионотропные рецепторы/натриевые каналы; и - ТПСП через ионотропные рецепторы/хлорные каналы. Ионотропными рецепторами/натриевыми каналами обладают глутаматерги-ческая и ацетилхолинергическая системы. Ионотропными рецепторами/хлорными каналами обладают ГАМК и глициновая система. Основными синаптическими системами головного мозга млекопитающих являются ГАМК и глутаматергические системы. Физиологическая роль паракринных или диффузных нейромодуляторных несинаптических систем описана на примере дофаминергиче-ской и серотонинергической системы. Мезолимбическая и мезокортикальная дофаминергические системы формируют эмоционально положительные состояния. Нигростриатная дофаминергиче-ская система контролирует реализацию поведения модификацией глутамат и ГАМКергические ионотропные рецепторы звездчатых нейронов неостриатума с помощью трансдукционного сигнала. Описание анатомических путей взаимодействия дофаминергических систем позволяет полагать, что мезолимбическая дофаминергическая система через ядро nucleus accumbens, substantia nigra pars reticulate и вентральный паллидум индуцирует целенаправленное эмоционально мотивированное поведение. Физиологическая роль серотонинергической паракринной системы сводится к формированию эмоционально отрицательных состояний. Антидепрессивный эффект трициклических антидепрессантов зависит, во-первых, от исходного отрицательного состояния животных, во-вторых, осуществляется через взаимодействие с дофаминергической системой и обусловлено в конечном счете активацией дофаминергической системы мозга.
Ключевые слова: нейромедиаторы, нейромодуляторы, паракринные системы, эмоционально-моти-вационное состояние, обучение и память, ионотропные рецепторы/ионные каналы, метаботропные рецепторы, трансдукционный сигнал.
СИНАПТИЧЕСКИЕ И ПАРАКРИННЫЕ НЕСИНАПТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА
Нейрональные системы головного мозга млекопитающих можно разделить на две категории: иерархические нейросетевые синаптические системы и паракринные, неспецифические или диффузные несинаптические нейромодулятор-ные системы [1]. Нейроны иерархических систем получают сенсорную синаптическую информацию, обрабатывают ее в локальных сетях и передают на нейроны другого иерархического уровня. Синаптическая информация передается с помощью активации постсинаптических ионотропных рецепторов: ионотропные рецепторы, включающие в свою структуру натриевый канал, индуцируют возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП); ионотропные рецепторы, включающие в свою структуру хлорный канал, индуцируют тормозной постсинаптический потенциал (ТПСП). Известны три ионотропных рецептора/натриевых канала: АМРА и каинатный
* Адресат для корреспонденции: 117485, Москва, ул. Бутлерова, д. 5A; e-mail: bazyan@mail.ru
глутаматные рецепторы и никотоновый ацетил-холиновый рецептор [2]. Постсинаптический ионотропный холинорецептор, никотиновый натриевый канал, обнаружен только на вставочных и промежуточных нейронах: locus coeruleus, habe-nula (одно из ядер таламуса), стриатума, супраоп-тического ядра гипоталамуса [1, 3, 4]. Ионотропных рецепторов хлорных каналов два: ГАМКА рецептор и глициновый рецептор [2]. Глициновые тормозные синапсы обнаружены в стволе головного мозга [4]. Терминали нейронов этих ме-диаторных систем миелинизированы, т.е. изолированы от окружающей среды и осуществляют локальную специфическую передачу информации. Скорость продвижения потенциала действия по миелинизированному аксону 50 м/с [1]. ВПСП и ТПСП относятся к быстрым реакциям; синаптическая задержка 0.2-0.5 мс, максимальная амплитуда ПСП достигается в течение нескольких десятков мс. Синаптические реакции осуществляют процессы быстрого реагирования. Они представляют группу поведенческих исполнительных реакций или быстро организуемых рефлекторных актов, осуществляемых за очень короткое
время. Таким образом, фактически любое поведение и любой периферический или сенсорный стимул (слуховой, зрительный, тактильный, вкусовой, обонятельный) кодируется и передается в иерархических сетях головного мозга млекопитающих только с помощью глутаматергической и ГАМКергической передачи.
К типичным представителям паракринных, неспецифических или диффузных нейромодулятор-ных систем мозга относятся моноаминергические (МА) системы: норадренергическая (НА) [5], до-фаминергическая (ДА) [6-8] и серотонинергиче-ская (СТ) [9]. Тела нейронов этих систем компактно локализованы в определенных областях мозга, а их немиенилизированные терминали распространяются на большие расстояния, охватывая одновременно большое количество структур мозга. МА терминали не изолированы от окружающей среды (так как не миелизированы), обладают варикозными расширениями по всей своей длине и секретируют модуляторы в межклеточное пространство по мере прохождения нервного импульса, скорость которого - 0.5 м/с [1]. Можно предположить, что такой способ передачи информации охватывает сразу большую популяцию клеток мишеней. Кроме того, терминали этих систем формируют немногочисленные разветвленные дивергентные контакты около 5-8%. Тем не менее при активации МА систем ВПСП или ТПСП не обнаружено, а обнаружена медленная деполяризация или гиперполяризация нейронов через модуляцию внутриклеточных метаболических процессов. Латентный период этих реакций составляет сотни мс, максимальная амплитуда потенциала достигается в течение нескольких секунд [1]. Отсутствие индукции ВПСП или ТПСП объясняется отсутствием ионотропных рецепто-рова НА и ДА систем. Все 9 подтипов рецепторов
НА (а1А, «1В, «1С, «2А, «2В, «2С, Р1, 02, вз) и 5 подтипов рецепторов ДА (Б1, Б2, Б3, Б4, Б5) являются метаботропными и связаны с в-белками [2]. Из 14 подтипов СТ рецепторов 13 являются метаботропными рецепторами и связаны с в-белками и только один 5-НТ3СТ-рецептор является ионо-тропным кальциевым каналом [2, 10]. Но быстрые ионотропные рецепторы/кальциевые каналы, такие, как глутаматергический КМБА-рецептор, СТ-5-НТ3-рецептор, семейство пуринергических рецепторов/кальциевых каналов [2], вызывают очень слабую ВПСП, так как концентрация межклеточного кальция составляет всего 7-8% от концентрации межклеточного натрия. Но хорошо известно, что кальций является вторичным внутриклеточным посредником, и роль ионотропных рецепторов/кальциевых каналов сводится к модификации внутриклеточной сигнализации, к модификации трансдукционного сигнала.
Синаптические рецепторы ГАМК и глутама-тергических систем представляют собой ком-
плекс медиаторных и модуляторных рецепторов. ГАМКергичесая система обладает одним ионо-тропным ГАМКа рецептором и одним метабо-тропным ГАМКВ рецептором [2]. Глутаматерги-ческие синапсы имеют одиннадцать подтипов рецепторов: три ионотропных - АМРА, каинатный и КМБА-рецепторы; и восемь метаботропных: mg1u1-mg1u8. Активация АМРА и каинатного рецепторов вызывает индукцию ВПСП. Ионотроп-ный КМБА-рецептор модулирует синаптический ответ и индуцирует длительную потенциацию. Потенциал зависимый Mg2+ блок КМБА-рецеп-тора снимается при деполяризации нейрона через другой синаптический вход или при деполяризации электрогенной мембраны 1 дендритов и сомы. [11, 12]. Вошедшие через КМБ А/кальциевый канал ионы Са2+ активируют Са2+/калмадулин-зависимую протеинкиназу II, которая модифицирует (потенцирует) быстрый синаптический ответ. Вторым этапом кальций (через аденилатцик-лазу, цАМФ, протеинкиназу С) модифицирует экспрессию генов, поддерживая модификацию быстрых синаптических реакций и превращая ее в длительную потенциацию [12]. Показано, что если ингибировать синтез белка циклогексими-дом в течение первых 30 мин, то длительная по-тенциация полностью блокировалась. При инги-бировании в течение 15 мин развитие потенциации лишь ослабевало [13-16]. Описанный процесс считается основным механизмом конвергентной модификации эффективности синаптической передачи, аналогом обучения и памяти. Поэтому можно считать, что кМБА/кальциевый канал-рецептор является быстрым ионотропным рецептором, но основной его функцией является модифицирующая функция вследствие того, что вошедший через канал кальций функционирует как вторичный посредник. Можно полагать, что упомянутый выше 5НТ3СТ-рецептор также обладает модифицирующей функцией. По крайней мере, активация 5НТ3СТ-рецептор в головном мозге ведет к модификации (усилению) выделения ДА из терминалей [17].
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ПАРАКРИННЫХ ИЛИ ДИФФУЗНЫХ НЕСИНАПТИЧЕСКИХ НЕЙРОМОДУЛЯТОРНЫХ СИСТЕМ
Относительно иерархических систем, реализующих специфическую синаптическую передачу информации, диффузные системы являются неспецифическими, так как передают информацию одновременно на большую популяцию клеток. Но многочисленные исследования показали, что паракринные нейромодуляторы - моноамины -играют ключевую роль в высших интегративных функциях мозга, таких, как мотивационные и эмоциональные состояния, обучения и памяти [1, 3, 18, 19]. На основании этого можно сделать
предположение о том, что дивергентные нейро-модуляторы являются системами управления иерархическими и локальными нейрональными сетями [3]. Т.е. модификация активности дивергентных систем может переформировать нервные сети, активируя одни связи и ингибируя другие. Регуляция ДА метаботропными рецепторами ионотропных ГАМКа и глутаматергических рецепторов описана Грингардом и Алленом [20] для звездчатых нейронов неостриатума. Фосфо-протеин DARPP-32/протеин фосфотаза-1 фосфо-рилируется каскадом цАМФ —► протеинкиназа А, который усиливается активацией D1 рецептора. D2 рецептор функционирует реципрокно D1 рецептору и ингибирует активность каскада. Ан-типсихотики, в том числе и галоперидол, ингиби-руют активность D2 рецептора. К этому же каскаду подключены опиоидные рецепторы ц и 5, А2А аденозиновый рецептор и VIP (вазоактивный интенстинальный пеп
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.