НЕЙРОХИМИЯ, 2007, том 24, № 4, с. 290-296
== ОБЗОРЫ =
УДК 612.822.3
СИНАПТИЧЕСКИЕ И ВНЕСИНАПТИЧЕСКИЕ NMDA-PEЦEПTOPЫ:
ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
© 2007 г. И. В. Кудряшова
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
Обзор посвящен проблеме индукции разнонаправленных NMDA-зaвиcимыx длительных пластических перестроек в центральной нервной системе и их трансформации в патологические изменения. Обсуждаются возможные механизмы, объясняющие этот феномен и их экспериментальное обоснование. Основное внимание уделяется синаптическим и внесинаптическим NR1/NR2A и МЯ1/КЯ2В-ре-цепторам, их разным функциональным характеристикам и их различному участию в пространственно-временной организации Са2+ сигнала и особенностям биохимических реакций клетки. Обсуждается также возможность структурной реорганизации NMDA-рецепторов как одного из видов пластичности.
Ключевые слова: синаптические NMDA-рецеnторы, внесинаптические NMDA-рецеnторы, NR2A-субъединица, NR2B-субъединица, пластичность, нейропатология.
N-Meran-D-acnapTaT (NMDA)-pe4enTopbi занимают ключевое положение в развитии длительных пластических перестроек разного происхождения и направленности, а также в механизмах нейропротекции. Ограничение активности NM-DA-рецепторов in vivo и in vitro приводит к интенсивному апоптозу нервных клеток как в развивающемся мозге, так и у взрослых [1-3]. Вместе с тем, активация NMDA-рецепторов может приводить к дегенерации нервных клеток и их гибели. Механизмы, лежащие в основе такого противоположного действия, привлекают большой интерес, оставаясь, тем не менее, все еще до конца не понятыми [4].
NMDA-рецепторы состоят из нескольких субъединиц, основной из которых, непосредственно связанной с ионным каналом и местом связывания с лигандом, является NRl-субъединица [5]. Кроме того, рецептор может также включать еще одну или две субъединицы [6]. От уровня экспрессии NR2-cубъeдиниц разных подтипов в разных тканях и в разные сроки развития зависят свойства ионного канала, а также локализация NMDA-рецепторов в клеточной мембране [7]. Наиболее распространенными в центральной нервной системе являются NR1/NR2A, NR1/NR2B и NR1/NR2A/NR2B-рецепторы, и именно этим подтипам посвящено в настоящее время значительное число экспериментальных исследований.
Характеристики NR2A и NR2B-cубъeдиниц во многом сходны. Они, в отличие от NR2C-D, обладают высокой проницаемостью для Ca2+, высокой чувствительностью к внеклеточному Mg и глута-
* Адресат для корреспонденции: 117485, г. Москва, ул. Бутлерова, 5а, e-mail: iv_kudryashova@mail.ru
мату [8]. Отличительной особенностью NR2A-субъединицы является меньшая константа инактивации (118 мс против 400 мс у NR2B и даже 4800 мс у NR2D) [6, 7]. Соответственно, они вовлекаются в пластические перестройки только при высокочастотной стимуляции.
Локализация подтипов NMDA-peцenmopoв. Полагают, что NMDA-рецепторы, содержащие NR2A-cубъединицу, расположены преимущественно в зоне синаптического контакта [9, 10], тогда как в большинстве структур мозга преобладает внесинаптическая локализация NR2B-cубъ-единиц [11-14].
Экспрессия КЯ2А-в центральной нервной системе грызунов не наблюдается сразу после рождения и начинается только в период после 6-10 постнатального дня [15, 16]. До начала этого периода NMDA-рецепторы нейронов гиппокампа содержат в основном NR1/NR2B-cубъединицы. Характерным признаком таких нейронов является замедленная инактивация возбуждающего постси-наптического тока (ВПСт). Специфические антагонисты NR2B-cубъединицы, например, ифенпро-дил, в значительной мере подавляют величину постсинаптического тока [17]. Позднее появляются рецепторы, содержащие NR2A-cубъедини-цу. Например, в гиппокампе крыс соотношение NR2A/NR2B-увеличивaетcя и достигает максимума только к двадцать восьмому постнатальному дню [18]. Наиболее интенсивное изменение этого соотношения совпадает по времени с периодом активного синаптогенеза [19]. Этот факт является одним из аргументов в пользу того, что NMDA-рецепторы, содержащие NR2A-cубъединицу, локализованы преимущественно в синапсах, тогда как рецепторы, содержащие NR2B-cубъединицу,
являются, скорее всего, внесинаптическими [20]. Это подтверждается также результатами экспериментов, проведенных на культуре нейронов гиппокампа [19], в которых обнаружено, что влияние специфического антагониста NR2B-субъ-единицы на величину NMDA-зависимого мембранного тока существенно снижается по мере развития культуры.
С другой стороны, ряд фактов свидетельствует о том, что рецепторы, содержащие NR2A-субъ-единицу, не являются исключительно синаптиче-скими, а NR2B-содержащие рецепторы - только внесинаптическими [19, 21]. При синаптической активации, например, при стимуляции коллатера-лей Шафера в гиппокампе, могут быть задействованы оба подтипа [22]. Блокада синаптических рецепторов с помощью МК-801 и последующее применение специфического антагониста NR2B ифенпродила не приводила к полному подавлению NMDA-зависимого мембранного тока, хотя интерпретация этого факта осложняется наличием рецепторов, содержащих как NR2A, так и Ш2В-субъединицы (Ш1/Ш2А/Ш2В-рецепто-ры). К тому же ифенпродил может менять чувствительность рецепторов к глутамату [23]. Факты, подтверждающие существование внесинапти-ческих NR2A-рецепторов описаны также в работе
[24]. С другой стороны, Ж2В-содержащие рецепторы обнаруживаются в синапсах КЯ2А-/- нейронов, хотя этот эффект может быть в основном компенсаторным. С другой стороны, NMDA-ком-понент синаптической реакции отсутствует в срезах гиппокампа КЯ2В-/- мышей раннего возраста
[25]. Ряд авторов полагает, что преобладание в синапсах NR1/NR2B-рецепторов может свидетельствовать об их недостаточно созревшем состоянии [6]. Те же авторы считают, однако, что зрелые синапсы должны, по-видимому, иметь NMDA-рецепторы, состоящие из трех субъединиц Ш1/Ш2А/Ш2В.
Взаимодействие С-терминального участка субъединиц NMDA-рецептора с внутриклеточными белковыми молекулами, как полагают, определяет его синаптическую или внесинаптическую локализацию [26]. Предполагают, что внутриклеточный участок NR2A и NR2B-субъединиц может по-разному взаимодействовать с внутриклеточными протеинами, тем самым, контролируя локализацию NMDA-рецептора [27]. Однако повышенное содержание NR2A не приводит к увеличению №М-DA-зависимого синаптического тока [28], а укорочение цитоплазматического участка ограничивает встраивание не только №Я2А, но и NR2B-субъеди-ниц в синаптические NMDA-рецепторы [29].
Участие NR1/NR2A и NR1/NR2B-peцenmopoв в пластичности и нейропатологии. Активация NMDA-рецепторов является необходимым этапом длительных пластических перестроек меж-
нейронных взаимодействий [30]. В настоящее время в литературе представлены несколько гипотез, объясняющих разную направленность таких перестроек при длительной потенциации (LTP) или длительной депрессии (LTD). В частности, разная направленность пластических изменений в синапсах может быть связана с амплитудой Са2+ сигнала, и его большая величина при высокочастотной стимуляции может способствовать длительным перестройкам, связанным с увеличением эффективности синапсов, тогда как достаточно слабый, но довольно длительный вход Са2+ является необходимым условием индукции LTD [31]. Чрезмерное накопление внутриклеточного Са2+, значительно превышающее регуляторные возможности клетки, приводит к их токсическому повреждению [32]. Однако кальций, входящий в клетку по NMDA- или потенциал-зависимым кальциевым каналам, оказывает разное действие, так что то же содержание ионов кальция при активации потенциал-зависимых кальциевых каналов является недостаточно эффективным для индукции патологических изменений [33]. Ключевая роль NMDA-рецепторов может быть опосредована также их связью с белками - участниками каскадов биохимических реакций определенного типа или их уникальным расположением в клеточной мембране, определяющим связь с тем или иным компартментом [33].
В последнее время было обнаружено, что популяция NMDA-рецепторов в этом отношении в свою очередь не является чем-то однородным. Так, например, высоко- и низкочастотное раздражение может в разной степени активировать разные типы NMDA-рецепторов [34]. С помощью фармакологических методов авторы показали, что активация NR2A/B-содержащиx рецепторов, требующих большей деполяризации для снятия Mg блока, вносит свой вклад в LTP, а NR2C/D-ro-держащие рецепторы участвуют в индукции LTD при низкочастотном раздражении.
В работе [35] блокада NR2A, но не NR2B^6^ единиц (а также NR2C-D) подавляла LTP после высокочастотной стимуляции. И, наоборот, блокада NR2B (а также NR2C-D), но не NR2A препятствовала развитию LTD при низкочастотной стимуляции. Дефицит LTP и некоторых форм обучения был обнаружен также у мышей, у которых отсутствует субъединица NMDA-рецептора, аналогичная NR2A [36]. Интересно, что применение селективного антагониста NR2B-субъединицы Ro25-6981 не только не ослабляет, но даже усиливает влияние NMDA на свойства синаптической передачи в срезах гиппокампа [37]. Авторы не обнаружили также подавления LTP при высокочастотной стимуляции, тогда как селективный антагонист NR2A-субъединицы блокировал развитие LTP.
Ряд авторов предполагает, что рецепторами, реагирующими на распространение глутамата за пределы синаптической щели, могут быть только NMDA-рецепторы, содержащие NR2B-субъедини-цу [10, 14]. Этот механизм может быть ответственным за селективность пластических перестроек, когда активация значительного числа низкоэффективных афферентных входов может способствовать их депрессии [38], что не предотвращает развитие LTP в синапсах, в которых поступающий афферентный сигнал способен активировать NMDA-рецепторы, в составе которых имеется NR2A-субъединица. Таким образом, селективность пластических перестроек, согласно данным представлениям, может определяться тем, что NR1/NR2A-рецепторы обеспечивают гомосинап-тическую LTP, что сопровождается гетеросинап-тической депрессией в результате активации Ж1/Ж2В-рецепторов.
Другие авторы не обнаружили определенной специфичности участия NMDA-рецепторов разных подтипов в преимуществен
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.