ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, Серия Б, 2011, том 53, № 3, с. 494-501
СИНТЕЗ
УДК 541.64:547.781
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АЗОЛСОДЕРЖАЩИХ ИОНЕНОВ1
© 2011 г. В. Н. Кижняев, Э. А. Крахоткина, Т. Л. Петрова, М. В. Казанцева, Ф. А. Покатилов, О. Н. Верхозина
Иркутский государственный университет 664003 Иркутск, ул. К. Маркса, 1 Поступила в редакцию 17.02.2010 г. Принята в печать 15.09.2010 г.
Реакцией дигалогеналканов с бис-азолами различного строения синтезированы высокомолекулярные соединения (ионены), содержащие заряженные имидазольные и 1,2,4-триазольные циклы в основной цепи. Продемонстрирована возможность участия азолсодержащих ионенов в интерполимерных реакциях с отрицательно заряженными полиэлектролитами (полиакриловой кислотой и гепарином) с образованием растворимых и нерастворимых полиэлектролитных комплексов различного состава. Полученные результаты свидетельствуют о потенциально высокой антигепариновой активности азолсодержащих ионенов.
Ионены, представляющие собой гетероцеп-ные полимеры с положительно заряженными четвертичными атомами азота в основной цепи, известны своей физиологической активностью уже давно [1]. Некоторые представители данного класса полимеров используются в медицине. Например, 3,6-ионен ("Полибрен") применяется в хирургии в качестве антигепаринового препарата для коррекции свертываемости крови. Структура ионенов весьма разнообразна. Четвертичные атомы азота могут быть включены в алифатическую цепь полимера
Я Я
Я Ап- Я Ап-в циклические фрагменты (пиперидиновые или пиперазиновые циклы)
"N+ i + R
(CH2)„
R/ i/
N +\
An-
^-(CH2)„ R 2An-
1 Работа выполнена при финансовой поддержке Федеральной целевой программы "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России" (Госконтракт П1474).
E-mail: kizhnyaev@chem.isu.ru (Кижняев Валерий Николаевич).
ения существует несколько способов получения ионенов. Один из наиболее распространенных подходов к синтезу ионенов заключается в одновременном формировании полимерной цепи и катионных центров посредством реакции кватер-низации дигалогеналканами бифункциональных соединений, содержащих терминальные тритич-ные атомы азота [3, 4]. Бифункциональными азотсодержащими мономерами могут служить и бис-азолы с двумя и тремя атомами азота в цикле. Известно, что имидазолы и триазолы благодаря наличию в цикле атомов азота "пиридинового" типа под действием галогеналканов легко образуют четвертичные соли [5]. Поэтому можно было ожидать, что реакция между бис-азолами и дигалогеналканами будет приводить к образованию высокомолекулярных соединений ионен-ного типа:
I N-A-N I + X— N^ \g¿N
(CH2)-X
а также в ароматические (пиридиновые) циклы [2]
Ап-
Мостиковые фрагменты, разделяющие кати-онные центры в полимерной цепи, могут иметь и более сложную структуру. В зависимости от стро-
-Г
ч
+ 1 ^А-^ 1 +
\^-(СН2)и~-
2Х-
где У = СН или N1 X = Вг или I.
Азолсодержащие ионены могут представлять интерес в качестве физиологически активных соединений, в частности, как антагонисты гепарина. Известно, что поликатионы на основе поли-винилазолов обладают высокой антигепариновой активностью, проявляя при этом гораздо меньшую токсичность и меньший набор побочных физиологических эффектов по сравнению с применяемыми в медицинской практике антигепариновыми препаратами — "Полибреном" и про-таминсульфатами [6].
Таблица 1. Характеристики бис-азолов
Бис-азол Выход, % Т °С * пл> ^ 5, м. д. (ЯМР 13С)
1,4-Бис-(имидазол-1-ил)бутан 70 58 136.7; 127.6; 118.9 (Сцикл)
N^ /^N [^N-CCH^-N^j 45.8; 27.5 (СН2)
1,2-Бис-(1,2,4-триазол-1-ил)этан 65 157 152.0; 144.8 (Сцикл)
N^ /^N 1 N-(CH2)2-N 1 N N 48.45 (СН2)
1,3-Бис-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан 82 91 151.3; 143.9 (Сцикл)
N^ /^N 1 N-(CH2)^N I N N 48.3; 29.1 (СН2)
1,4-Бис-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан 67 73 151.9; 144.1 (Сцикл)
N^ /^N 1 N-(CH2)^N I N N 47.9; 28.8 (СН2)
1,6-Бис-(1,2,4-триазол-4-ил)гексан 55 110 162.6 (Сцикл)
N^ ^N 1 ^(CH2)6—N 1 N^ V 2,6 VN 39.3; 29.4; 25.6 (СН2)
^^Бис-(1,2,4-триазол-4-ил)имин глиоксаля 90 151 153.95 (Сцикл)
N^ /^N 1 N-N=CH-CH=N-N 1 NW 139.6 (СН=)
В настоящей работе приведены результаты изучения процессов синтеза имидазол-, три-азолсодержащих ионенов реакцией поликватер-низации соответствующих бис-азолов с дигалоген-алканами и исследования некоторых свойств получаемых поликатионов, включая реакции интерполимерного взаимодействия с полиакриловой кислотой (ПАК) и гепарином.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Для синтеза бис-азолов в зависимости от их строения были использованы различные синтетические подходы: алкилирование дигалогенал-канами соответствующих гетероциклов, формирование гетероциклических фрагментов из линейных синтонов и "связывание" двух гетероциклов посредством реакций с участием находящихся в них заместителей.
Синтез 1,4-бис-(имидазол-1-ил)бутана проводили действием 1,4-дибромбутана на натриевую соль имидазола в среде ДМФА в присутствии Nal при 80°С. Аналогичным способом получали 1,4-бис-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан, 1,3-бис-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан и 1,2-бис-(1,2,4-триазол-1-ил)этан с использованием в двух последних случаях в качестве алкилирующих агентов 1,2-ди-бромэтанаи 1,3-дибромпропана соответственно. Во всех синтезах образовывался только один изомер бис-триазола, в котором триазольные циклы
связаны мостиковыми фрагментами через атомы N гетероциклов.
1,6-Бис-(1,2,4-триазол-4-ил)гексан синтезировали нагреванием при 190°С в течение 4 ч смеси гексаметилендиамина-1,6 с ^^диформил-гидразином. Формирование двух гетероциклов приводит к образованию бис-триазола, в котором триазольные фрагменты связаны гексаметилено-вым мостиком через атомы N4 гетероциклов.
^^Бис-(1,2,4-триазол-4-ил)имин глиоксаля получали реакцией глиоксаля с 4-амино-1,2,4-триазолом в среде спирта в присутствии КОН при 50—60°С. Как и в предыдущем случае, триазольные циклы в молекуле бис-триазола связаны мо-стиковым фрагментом через атомы N4 гетероциклов. Результаты синтезов и характеристики продуктов представлены в табл. 1.
Синтез ионенов осуществляли реакцией между соответствующими бис-азолами и дигалоген-алканами ампульным методом в среде этанола или ДМФА при 60—80°С в течение 5—7 суток. Продукты поликватернизации высаживали и промывали ацетоном, осадок отфильтровывали и сушили в вакууме до постоянной массы. Структуру полученных азолсодержащих ионенов подтверждали данными элементного анализа и спектроскопии ЯМР 1Н и ЯМР 13С. Для идентификации сигналов в спектрах ЯМР синтезировали и анализировали модельные низкомолекулярные
Таблица 2. Строение и свойства азолсодержащих ионенов
Ионен Структура n m Х Выход, % [n]*, дл/г
I II + i^N- (CH2)4—N^l+ -N^ 2X V>^(CH2)m— — 4 4 I Br 57 78 0.06 0.07
III - 3 I 82 0.19
IV - 3 Br 85 0.12
V isssN Ns^ 2 4 I 61 0.03
VI VII + 1 N-(CH2) — N 1 + 2 2 4 2 Br Br 73 76 0.01 0.02
VIII 3 3 I 80 0.01
IX 3 3 Br 84 0.04
X 4 4 I 57 0.02
XI 4 4 Br 69 0.04
XII XIII N^ /^N + i N-N=CH-CH=N-N i + _N^ 2Br- W-(CH2)m- - 2 4 - 49 42 0.02 0.01
XIV N^ /^N + i ^(CH2)6—N i + 2Br 55 0.01
* Измерена в 0.4 М водном растворе КВг при 25°С.
четвертичные соли всех исследуемых бис-азолов. Спектры ЯМР ХН и 13С снимали на спектрометре "Varian VXR-500", элементный анализ выполняли на CHN-анализаторе FLASH ВА 1112 Series, измерение электропроводности водных растворов ионенов проводили с использованием кондуктометра ОК-302 "Radelkis". Вязкость растворов полимеров в 0.4 М водном растворе KBr определяли на вискозиметре Уббелоде при 25°С.
Для исследования интерполимерного взаимодействия синтезированных ионенов с синтетическими и природными полимерными анионами использовали коммерческий препарат гепарина фирмы "Спофа" (Чехия) (содержание кислотных групп 30%, кислотное число 81.3 мг/г) и нефрак-ционированный образец ПАК с М = 1.7 х 105 (определяли вискозиметрическим методом в ди-оксане при 30°С и рассчитывали по формуле [п] = 8.5 х 10-4 М05 [7]). Реакции образования интерполимерных комплексов изучали методами потенциометрического и турбидиметрического титрования; рН растворов контролировали на ио-номере ЭВ-74, мутность растворов оценивали с использованием фотоколориметра КФК-2. Расчет степеней превращения 9 в реакциях между полиэлектролитами осуществляли в соответствии с работой [8].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Склонность азотистых гетероциклических соединений к образованию четвертичных аммонийных солей обусловлена нуклеофильностью циклических атомов азота. Можно ожидать, что активность в реакции с галогеналканами 1- и 4-замещенных 1,2,4-триазола должна быть приблизительно одинакова, поскольку коррелирующий в некоторой степени с нуклеофильностью параметр основности рКВН + 1-этил- и 4-этил-1,2,4-триазолов (как моделей бис-триазолов) равен 3.2 и 3.4 соответственно [9]. Еще более выраженной способностью образовывать четверичные соли должен обладать бис-имидазол (значение рКВН+ 1-этилимидазола равно 7.3). Тем не менее в выбранных условиях взаимодействия с дигалоге-налканами все исследованные бис-азолы образуют высокомолекулярные соединения ионенного типа:
I К-А-К I + X—(СН2) —X —-
—- + К-А-К 1+ >
_ \==^-(СН2)п—
2Х
где У или Z = СН или N1 X = Вг или I; п = 2—4.
Синтезированные ионены представляют собой неокрашенные или слабо окрашенные порошкообразные соединения со структурой и характеристиками, представленными табл. 2. Для
идентификации строения ионенов были синтезированы и проанализированы методом ЯМР модельные четвертичные соли бис-азолов с иоди-стым этилом. В спектрах ЯМР 13С низкомолекулярных солей и соответствующих им по структуре ионенов проявляются идентичные изменения характеристик сигналов атомов углерода, что подтверждает существование катионных центров в полимерной цепочке. Так, в спектрах ионенов I— IV в области 8 = 49.7—50.8 м. д. наблюдается сигнал метиленовой группы при четвертичном атоме азота. Кватернизованный имидазольный цикл характеризуется не тремя, а двумя сигналами (вследствие эквивалентности атомов С4 и С5 заряженного гетероцикла) при 123.2—124.9 и 136.0— 137.5 м. д.:
4г=\ Ап-
В спектрах ионенов У—Х1 присутствует сигнал метиленовой группы при четвертичном атоме азота
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.