БИОХИМИЯ, 2014, том 79, вып. 8, с. 932 - 943
УДК 576.311.347,576.385,571.27
СОЛИ ЛИТИЯ -ПРОСТЫЕ, НО МАГИЧЕСКИЕ
Обзор
© 2014 Е.Ю. Плотников12*, Д.Н. Силачев12, Л.Д. Зорова23, И.Б. Певзнер24, С.С. Янкаускас24, С.Д. Зоров24, В.А. Бабенко4, М.В. Скулачев2,Д.Б. Зоров12*
1 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, 119991 Москва; факс: (495)939-0338,
электронная почта: plotnikov@genebee.msu.ru, zorov@genebee.msu.su
2 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,
НИИ Митоинженерии, 119991 Москва
3 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,
Международный лазерный научный центр, 119991 Москва
4 Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,
факультет биоинженерии и биоинформатики, 119991 Москва
Поступила в редакцию 20.03.14 После доработки 14.04.14
Фармакологические препараты на основе солей лития многие десятилетия успешно используются в психиатрии для лечения биполярных расстройств и остаются «золотым стандартом» фармакологической терапии пациентов с этим заболеванием. В то же время в течение последних лет в экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo было получено множество данных, свидетельствующих о наличии у ионов лития широкого спектра положительных эффектов, в том числе нейро-, кардио- и нефропротекторные свойства, регуляция функций стволовых клеток, регуляция воспаления и др. Многочисленные исследования показали, что действие ионов лития реализуется через несколько механизмов, однако, одной из основных его мишеней при реализации большинства эффектов является киназа гликогенсинтазы-3р, ключевой фермент различных патологических и защитных сигнальных путей клетки. Однако одним из основных ограничений применения солей лития в клинике считается узкое терапевтическое окно и риск токсических побочных эффектов. В данном обзоре представлено все многообразие эффектов ионов лития на организм в ключе их возможного клинического применения, а также возможность минимизации нежелательных побочных эффектов. Мы приводим схематический «Литиометр», сопоставляя спектр концентраций Li+ для потенциального лечения острых патологий с возможными токсическими эффектами Li+.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ионы лития, киназа гликогенсинтазы, ишемия, мозг, сердце, почка, митохондрии, стволовые клетки.
ИСТОРИЯ
Официальная история солей лития как терапевтических препаратов берет начало в конце 40-х гг. ХХ в. В 1949 г. Кейд описал их использование для терапии «психотического возбуждения» [1]. Однако, на самом деле, первые упоминания о литии как антиманиакальном средстве
Принятые сокращения: АФК — активные формы кислорода, ИМФ — инозит-монофосфатаза, GSK — киназа гликогенсинтазы, Akt — протеинкиназа В.
* Адресат для корреспонденции.
датируются XIX в., когда Вильям Александр Хаммонд, военный врач и невролог, описал использование бромида лития для лечения маниакальных состояний [2]. Тем не менее, основные исследования, приведшие к широкому признанию эффективности солей лития для лечения маниакально-депрессивных психозов и биполярных расстройств начались после сообщения Кейда о седативном действии лития в экспериментах на животных и его эффективности у людей с биполярным психозом [1]. В последующие годы множество клинических исследований подтвердили эффективность лития в лечении
острых маниакальных состояний и их профилактике [3]. Несмотря на то, что к настоящему времени разработано достаточно много препаратов для лечения расстройств психики, таких как антиконвульсанты (вальпроат и карбамазе-пин), антипсихотические средства, антидепрессанты [4], литий остается уникальным препаратом. Он считается терапией первой линии для биполярного психоза и эталонным фармакологическим агентом для сравнения эффективности всех новых фармпрепаратов, входящих в группу «стабилизаторов психики».
Однако, несмотря на десятилетия использования лития в психиатрии, так и нет ответа на вопрос о механизмах его действия на мозг и психику. В связи с этим, а также с рядом нежелательных побочных эффектов (о чем будет сказано отдельно) литиевые соли стали постепенно вытесняться из клиники другими препаратами, прежде всего антидепрессантами, хотя часто они оказываются менее эффективными [5].
Одновременно с уменьшением роли лития в клинической психиатрии в последние годы появилось множество экспериментальных исследований, открывающих новые стороны этого препарата.
Исследования молекулярных механизмов действия лития показали, что «простой ион» влияет на ряд сложнейших сигнальных путей клетки, вплоть до решения вопроса о жизни и смерти как отдельной клетки, так и целого организма. Детальное изучение молекулярных мишеней ионов лития может дать не только вторую жизнь этому препарату, но и открыть подходы к лечению наиболее социально-значимых заболеваний — сердечно-сосудистых.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
Мишенями лития считаются два различных сигнальных пути, берущих начало от активности двух абсолютно разных ферментов. Исторически первым путем реализации эффектов ионов лития считалось действие на инозит-моно-фосфатазу (ИМФ) и, соответственно, фосфати-дилинозитный сигнальный путь [6].
С момента открытия терапевтических эффектов лития именно этот путь рассматривался как ключевой в его фармакодинамике, исходя из биохимических данных об истощении свободного миоинозита [6, 7]. ИМФ обычно образует миоинозит из инозит монофосфата, что, в свою очередь, приводит к ресинтезу фосфатидил-инозита [8]. В терапевтических дозах литий является мощным ингибитором различных фос-фоинозит-фосфатаз, участвующих в метаболиз-
ме инозитфосфата, в том числе внутриклеточных ИМФ и инозитполифосфат-1-фосфатазы [9], что приводит к истощению инозита. В итоге уменьшается ресинтез инозиттрифосфата [9], что влияет на передачу сигналов, опосредованных им. Впервые это продемонстрировано в исследованиях Стюарта и Эллисона [10], показавших, что однократный прием солей лития у крыс приводил к истощению миоинозита. Некоторые клинические исследования подтверждают гипотезу об уменьшении миоинозита в качестве объяснения терапевтического действия лития; в частности, магнитно-резонансная спектроскопия показала аномальную активность фосфоинозитольного цикла и повышенные концентрации миоинозита в мозге пациентов с биполярными расстройствами [8]. Соответственно предполагается, что ионы лития оказывают терапевтический эффект, ингибируя ИМФ и восстанавливая повышенные уровни инозита и фосфатидилинозита до нормы [11].
Поскольку ионы лития являются неконкурентным ингибитором ИМФ [12], степень ингиби-рования увеличивается при высоких концентрациях субстрата. Уровни миоинозита выше у биполярных пациентов [8], соответственно инги-бирование ИМФ у них выше, тогда как у здоровых людей такое ингибирование менее выражено [12].
Однако существует и ряд свидетельств, противоречащих фосфоинозитной теории действия лития, а поскольку другие проникающие через гематоэнцефалический барьер ингибиторы ИМФ на данный момент отсутствуют, то точное биохимическое подтверждение реализации эффектов лития через истощение фосфатидилино-зита пока невозможно. Остается вероятным, что уменьшение внутриклеточного миоинозита — это только первый этап процесса, инициирующий каскад вторичных изменений в сигнализации и экспрессии генов [13], которые, в конечном счете, и опосредуют терапевтические эффекты лития.
В 1996 г. было обнаружено, что литий ингиби-рует фермент киназу гликогенсинтазыкиназы-3 (С8К-3) [14, 15]. Эти результаты привели к формированию гипотезы об ингибировании С8К-3 как одного из факторов в лечении биполярного расстройства. Появившиеся затем данные биохимических, фармакологических и генетических исследований на животных подтвердили ключевую роль активности С8К-3 в реализации действия солей лития как стабилизатора психики.
Активность С8К-3 достаточно высока в клетках в состоянии покоя [16, 17] и регулируется рядом факторов, в том числе фосфорилиро-ванием, внутриклеточной локализацией и связыванием с некоторыми белками [18]. Ее актив-
ность усиливается после фосфорилирования по остаткам тирозина (Туг 279 для GSK-3a и Туг 216 для GSK-3ß) [17] и ингибируется после фосфорилирования сериновых остатков в ^-концевой части (Ser 21 для GSK-3a и Ser 9 для GSK-3ß) [16].
В отношении лития показано существование двух путей ингибирования GSK-3, прямого и непрямого. В 1996 г. два независимых исследования показали эффективность прямого инги-бирования активности GSK-3 ионами лития in vitro и in vivo [14, 15]. Обнаружено, что прямое ингибирование опосредовано конкуренцией за связывание с магнием, что приводит к нарушению каталитической активности GSK-3 [19]. Однако клиническая значимость этих данных остается недоказанной, поскольку у обеих изо-форм GSK-3 значения Ki для лития выше терапевтически используемых доз лития [9], хотя эти значения могут изменяться в зависимости от доступности ионов магния [19].
Непрямое ингибирование GSK-3 ионами лития реализуется через фосфорилирование се-риновых остатков в .N-концевой части GSK-3, в частности, благодаря активности протеинкина-зы С и протеинкиназы В (Akt) [20], либо через ингибирование протеинфосфатаз [21]. Активация протеинкиназы Akt ионами лития объясняется, в частности, их влиянием на стабильность сигнального комплекса, состоящего из Akt, ß-ар-рестина 2 (ßArr2) и протеинфосфатазы 2А в результате конкуренции с магнием, необходимого для взаимодействия Akt и ßArr2 [22]. Формирование этого комплекса вызывается стимуляцией дофаминовых D2-рецепторов, что приводит к дефосфорилированию и инактивации Akt и, соответственно, активации GSK-3 дофамином. Важно, что литий влияет на формирование сигнального комплекса Akt-ßArr2-PP2A в терапевтических концентрациях (0,5—1,0 мМ), что указывает на потенциальную клиническую значимость этих результатов.
Интересно, что последние данные говорят о том, что GSK-3 может запускать собственную активацию путем повышения активности фос-фатазы, которая дефосфорилирует сериновые остатки в .N-концевой части GSK-3 [23], а также путем стабилизации комплекса Akt-ßArr2-PP2A. Таким
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.