УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2007, том 38, № 1, с. 74-85
УДК 612.664:612.15:612.433
СОПРЯЖЕННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ОРГАННОГО КРОВОТОКА И МЕТАБОЛИЗМА СЕКРЕТОРНЫХ КЛЕТОК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:
АНАЛИЗ ПРОБЛЕМЫ
© 2007 г. Г. Г. Черепанов, 3. Н. Макар
Всероссийский научно-исследовательский институт физиологии, биохимии и питания сельскохозяйственных животных РАСХН, Боровск, Калужской обл.
В обзоре рассматриваются особенности системной регуляции органного кровоснабжения, использования субстратов крови в процессах метаболизма и синтеза компонентов молока в молочной железе, главным образом у продуктивных жвачных животных (коз и коров). Рассмотрена концепция местной регуляции сосудистого сопротивления по критерию поддержания энергетического баланса секреторных клеток. Охарактеризованы основные этапы метаболизма и регуляции использования основных субстратов синтеза (глюкоза, ацетат, свободные аминокислоты, триацилглицеролы, НЭЖК). Проанализированы функционирование секреторной клетки в качестве гомеостатической ячейки, выполняющей задачу поддержания баланса между притоком субстратов и темпом макро-молекулярных синтезов, и роль гормональных факторов в этих процессах.
Ключевые слова: молочная железа, секреторные клетки, транспорт, метаболизм, местная регуляция кровотока, IGF-l, инсулин, гормон роста.
ВВЕДЕНИЕ
Исследования в области физиологии и биохимии лактации, выполненные за последние десятилетия, увенчались значительными успехами по многим аспектам, включая выяснение структуры генных локусов, кодирующих белки молока, установление роли гуморальных и аутокринных факторов в регуляции функций молочной железы и в ряде других направлений. Менее значителен прогресс в области изучения механизмов субстратного лимитирования молокообразования, включающей широкий круг вопросов, связанных, в частности и с изысканием путей управления продукцией молочного белка. Функциональная активность секреторных клеток молочной железа контролируется системой, "отслеживающей" баланс между скоростью притока субстратов и темпом макромолекулярных синтезов и обеспечивающей динамическое уравновешивание сети метаболических превращений. Исследования этой системы, проведенные в последние годы, дают основание предполагать, что факторы лимитирования биосинтеза компонентов молока имеют количественную природу и узкие места могут мигрировать в зависимости от количественного соотношения параметров и концентраций [12, 13, 22, 57, 59, 60]. Поэтому в последние годы ставится задача разработать теорию функционирования лактирующей молочной железы, в которой были бы интегрированы новейшие достижения в области исследования микроциркуляции, транспорта
метаболитов, синтеза основных компонентов молока, формирования секрета железа [13, 29, 57, 59, 72]. Высокие темпы макромолекулярного синтеза "на экспорт", свойственные секреторным клеткам молочных желез, в сочетании с анатомическими особенностями системы кровоснабжения органа у продуктивных жвачных животных, допускающими возможность проведения длительных неинвазивных измерений, делают этот объект уникальным для исследования общих механизмов физиологической регуляции биосинтеза.
Объединение на общей концептуальной основе многочисленных и разнородных сведений по общефизиологическим, клеточным и молекулярным аспектам функционирования секреторных клеток молочной железы с оценкой ключевых функциональных параметров в опытах на животных является логически оправданным и необходимым этапом в решении этой задачи.
МЕСТНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КРОВОТОКА
Механизмы сопряжения транспортной и обменной функций органных сосудов представляют большой интерес для многих разделов фундаментальной физиологии, а также для ряда прикладных направлений. В литературе проанализированы многие аспекты органного кровоснабжения, в частности формирование градиентов концентра-
ций по длине капилляра [1, 2], реологические свойства крови [8], механические характеристики капиллярной сети [11], регуляторные влияния со стороны сосудистого эндотелия [4, 6]. Менее изучен конечный элемент в системе регуляции нутритивного кровотока, связанный с доставкой метаболитов из крови в клетку. Этот аспект особенно важен для высокопродуктивных коров и коз, у которых кровоток через молочную железу в среднем составляет около 16% от сердечного выброса (каждые 4 минуты через железу проходит количество, равное всему объему крови) [42]. Эта величина в разных условиях варьирует и, поскольку эффективность извлечения (относительная артериовенозная разница) многих субстратов в молочной железе высокая, доля общего объема крови, направляемая к молочной железе, у этих животных имеет критическое значение в распределении нутриентов между молочной железой и внемаммарными тканями [33, 43].
Доля сердечного выброса, поступающая в молочную железу, определяется величиной периферического сопротивления, которое контролируется центральными и местными механизмами. Хотя симпатическая иннервация в нормальных условиях участвует в обеспечении тонуса гладкой мускулатуры, а симпатэктомия вызывает временную гиперемию молочных желез, денер-вированная железа поддерживает нормальный темп молокообразования и реагирует на многие воздействия (голодание и др.) аналогично ин-тактной. Так, если в период установившейся лактации обеспечивается периодическое опорожнение емкостной системы молочной железы, то у продуктивных животных она может функционировать в значительной степени автономно, после денервации молочной железы темп молоко-образования не снижается [9, 10, 71], что указывает на важную роль факторов местной и гуморальной регуляции сосудистого сопротивления. В качестве вазоактивных агентов в молочной железе могут действовать гистамин, бра-дикинин, катехоламины, ацетилхолин, 02, С02, аденозинмонофосфат, аденозин, простагланди-ны, оксид азота и другие соединения [3, 7, 42, 90]. Поскольку многие агенты, по-видимому, "зарезервированы" для экстренных ситуаций (воспаление, стрессовые воздействия и т.п.), можно предположить, что в фазе установившейся лактации при ауторегуляции кровотока действует преимущественно энергетический критерий, возможно, опосредуемый пуринэргической системой регуляции: исчерпание энергетических резервов клетки приводит к повышению концентрации АМФ и аденозина, последний диффундирует в межклеточную жидкость и вызывает расширение пре-
капиллярных сфинктеров и артериол [4, 6, 29, 42, 90].
Известно, что аденозин является вазодилата-тором для молочной железы. В опытах на лакти-рующих козах при введении аденозина в питающую артерию кровоток через молочную железу увеличивался в 3 раза в течение нескольких минут, на протяжении последующих 6 часов он монотонно снижался и после прекращения инфузии в течение 3 часов был ниже фонового уровня [90]. Такая динамика согласуется с теоретической моделью, предполагающей существование местной короткодистантной регуляции сосудистого сопротивления с эндогенной продукцией аденозина или медиатора, функционально связанного с ним. В другом опыте эти же авторы наблюдали аналогичную гемодинамическую реакцию при местном введении донатора оксида азота и выявили наличие N0-синтезы в сосудистом эндотелии и в секреторных клетках железы [68]. В сосудистом русле разных тканей имеются Р1-пуриновые (адено-зиновые) рецепторы, связанные с С-белками [92]. Они представляют собой семидоменные трансмембранные рецепторы, N и С-концы которых находятся на цитоплазматической стороне мембраны [88]. Вазодилатация, опосредованная аде-нозиновыми рецепторами типа А2, по-видимому, происходит без выделения оксида азота и активации гуанилатциклазы [4].
Микроциркуляторное звено является объектом настройки со стороны управляющих систем, связывающих "доставку" кислорода и субстратов синтеза к органу с интенсивностью клеточного метаболизма, поэтому важно знать количественные параметры этой взаимосвязи. Величина поглощения метаболита органом - функция от числа функционирующих капилляров, их фильтрационной способности, соотношения жидкостных фаз в органе, концентрации в межклеточной жидкости и активности транспорта внутрь клеток. В разных условиях эксперимента вклад этих факторов в регистрируемую величину общего поглощения из крови варьирует, поэтому возникает необходимость установить количественные взаимосвязи между этими величинами. В последние годы предпринимаются попытки исследовать эти вопросы применительно к изучению биосинтетической и секреторной функции молочной железы у лактирующих животных [34, 52, 57, 58, 72]. Молочная железа продуктивных жвачных животных - удобный объект в этом отношении ввиду поверхностного расположения питающей артерии и молочной вены.
Для описания микроциркуляторных процессов в рамках интегративной физиологической модели можно принять следующую схему рассуждений [14, 34]. Транскапиллярный обмен низкомо-
лекулярных соединений протекает по старлин-говскому механизму через заполненные водой поры: фильтрация на артериальной стороне и ре-абсорбция на венозной стороне капилляров и в мелких венулах. Любой комбинации гидростатического и коллоидно-осмотического давления, обменной поверхности (числа функционирующих капилляров) и гидравлического сопротивления соответствует определенное значение фильтрующейся фракции плазмотока. Ряд косвенных данных и результаты прямых измерений указывают на то, что для низкомолекулярных водорастворимых метаболитов эта величина в лактирующей молочной железе достаточно велика, чтобы в первом приближении считать, что фильтруется практически весь плазмоток [29, 34, 46, 58, 59]. С учетом этого допущения входной поток водорастворимого субстрата для пула внеклеточной жидкости можно аппроксимировать произведением концентрации в плазме артериальной крови на величину органного плазмотока, а выходной поток (реабсорбция на венозной стороне капилляров и в мелких венулах) - произведением этой величины на текущую внеклеточную концентрацию, которая, согласно этой модели, уравновешена с концентрацией в венозной крови.
Интервальные значения констант трансмембранного переноса субстратов и ключевых этапов внутриклеточного метаболизма в настоящее время известны, поэтому эне
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.