научная статья по теме СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОБМЕНЕ -АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ Медицина и здравоохранение

Текст научной статьи на тему «СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОБМЕНЕ -АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ»

НЕЙРОХИМИЯ, 2009, том 26, № 4, с. 275-281

== ОБЗОРЫ

УДК 616.831:616.89-008.441.13

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОБМЕНЕ у-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

© 2009 г. В. В. Лелевич, А. Г. Виницкая*, С. В. Лелевич

Гродненский государственный медицинский университет, Гродно, Беларусь

В обзоре рассмотрены последние представления о роли ГАМК в центральной нервной системе. Обсуждается важная роль компартментализации ферментов обмена ГАМК и глутамат/ГАМК/глутами-нового цикла в регуляции энергетического статуса и активности нейронов.

Ключевые слова: у-аминомасляная кислота (ГАМК), глутаматдекарбоксилаза (ГДК), ГАМК-транса-миназа (ГАМК-Т), ЯПА-дегидрогеназа (ЯПА-ДГ), сукцинатдегидрогеназа (СДГ), ГАМК-шунт, цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), нейроны, глия, головной мозг.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) как типичный медиатор головного мозга млекопитающих впервые была идентифицирована в 50-е годы прошлого столетия двумя независимыми группами исследователей [1]. Это простое по строению соединение является непротеиногенной аминокислотой, синтез которой происходит практически у всех эу-кариотических и прокариотических организмов, включая растения [2, 3].

У млекопитающих наиболее высокие концентрации этой аминокислоты были обнаружены в центральной нервной системе, а также в горизонтальных клетках сетчатки, спинном мозге, ганглиях автономной нервной системы и некоторых эндокринных железах [4-6]. В головном мозге синтез ГАМК осуществляется путем декарбоксилирова-ния глутаминовой кислоты, катализируемого глу-таматдекарбоксилазой (ГДК) - пиридоксаль-5-фосфатзависимым ферментом [7, 8], тогда как в женских половых органах ГАМК синтезируется преимущественно из орнитина и путресцина [6]. В головном мозге обнаружена достаточно высокая концентрация ГАМК, которая колеблется от 2 до 10 мкмоль/г ткани в зависимости от отдела мозга. Иммуноферментными методами установлено, что подавляющее количество глутаматдекарбоксила-зы, фермента синтеза, распределено в сером веществе отделов мозга в зависимости от их функционального назначения [7, 9-11]. К настоящему времени доказано, что концентрация ГАМК в мозге, определяемая балансом между ее синтезом и деградацией, является показателем функционального состояния центральной нервной системы при нормальных физиологических и патологических состояниях [12-16].

* Адресат для корреспонденции: 230009, Беларусь, Гродно, ул. Горького, 80, тел: +375 152 435559, e-mail: narcology@ grsmu.by

Функции ГАМК реализуются через взаимодействие со специфическими участками на плазматических мембранах нейронов - ГАМК-ергическими рецепторами [16, 17]. ГАМК-ергические рецепторы не являются однородными, их дифференцируют по локализации, фармакологическим признакам, чувствительности к различным ксенобиотикам. По локализации описаны постсинаптические ГАМКА-рецепторы, пресинаптические ГАМКА-(бикукуллинчувствительные) и ГАМКВ-рецепто-ры (баклофенчувствительные) [16].

Первоначально основной и единственной функцией ГАМК считалась функция основного тормозного нейромедиатора центральной нервной системы (ЦНС), поскольку не менее половины всех синапсов в ЦНС являются ГАМК-ергическими [17]. ГАМК-ергические интернейроны в большом количестве находятся в коре больших полушарий, пластинке четверохолмия и ретикулярной формации ствола мозга, других отделах мозга. В мозжечке ГАМК-ергические рецепторы были обнаружены в клетках Пуркинье, звездчатых и корзинчатых клетках, где они, по-видимому, координируют церебральные рефлексы и различные ингибиторные механизмы в спинальных а-мотонейронах [17]. Среди проекционных нейронов базальных ганглиев известны проекции от стриатума до substantia nigra и от substantia nigra к ядрам таламуса и покрышки [5, 17]. В желатинообразной субстанции задних рогов спинного мозга присутствуют аксон-аксональ-ные синапсы на первичных афферентных волокнах, которые опосредуют пресинаптическое торможение и осуществляют тормозную регуляцию а-мотонейронов [17].

Рецепторы ГАМК контролируют проводимость синаптических мембран для различных ионов, управляя хлорными, кальциевыми и калиевыми каналами [16]. Известно также, что ГАМКА-ергиче-ские рецепторы контролируют проводимость хлор-

ных каналов. Направление движения ионов С1- через постсинаптическую мембрану зависит от величины мембранного потенциала и равновесного потенциала для ионов хлора. В зависимости от того, какие нервные элементы участвуют в осуществлении тормозного действия ГАМК и возникающей при этом гиперполяризации и деполяризации ней-рональной мембраны, могут реализоваться два вида торможения: пост- и пресинаптическое [16, 18]. гАмК-ергические нейроны способны модулировать активность возбуждающих нейронов: глута-мат-ергических в коре больших полушарий и дофа-минергических в стволе и базальных ганглиях. Таким образом, в ЦНС осуществляется динамический баланс между процессами возбуждения и торможения в отделах головного мозга [12, 16, 18].

ГАМК обладает выраженной физиологической активностью в отношении регуляции тонуса мозговых сосудов, а также является регулятором функциональной активности многих структур головного мозга [17, 18]. Имеются сведения о роли ГАМК в осуществлении двигательных функций, стрессорных и эмоциональных реакций [18], в механизмах обезболивания, мотивационного приема пищи [17], привыкания к психоактивным веществам, инициации судорог при эпилепсии и отмене алкоголя [19-21]. Существуют клинические и экспериментальные данные о наличии ГАМК-ерги-ческой составляющей в патогенезе тревожных расстройств и депрессии [14], механизмов формирования церебральной ишемии [22] и алкогольной зависимости [19, 23].

Помимо нейромедиаторной роли дискутируется выполнение ГАМК важной функции метаболита и трофического фактора, что и объясняет ее высокую концентрацию в ЦНС [24]. Полагают, что ГАМК является важной нейротрофической и ней-родифференциальной сигнальной молекулой во время раннего онтогенеза, особенно при формировании синаптических ансамблей [12]. Предположительно на ранних стадиях онтогенеза синтез ГАМК происходит в популяциях пионерных клеток с недоразвитыми процессами везикулярного высвобождения нейромедиатора, которые позднее отмирают или теряют свой ГАМК-ергический фенотип [12].

Особый интерес как возможный механизм компенсации метаболических нарушений при патологиях вызывает нейроспецифическая система метаболизма ГАМК, представляющая собой альтернативный путь превращения а-кетоглутарата в янтарную кислоту [15, 25-34]. Превращение ГАМК в субстраты цикла Кребса и некоторые аминокислоты позволяет рассматривать возможность ее функционирования в качестве нейротрофического агента, активно применяемого в мозге в процессе жизнедеятельности. В пользу последнего предположения свидетельствует присутствие синтеза ГАМК как в нейронах, так и глиальных клетках [25, 30, 31], а также неоднородное распределение ферментов метаболизма ГАМК в отделах мозга [32-34].

ФЕРМЕНТЫ МЕТАБОЛИЗМА ГАМК И ИХ СВЯЗЬ С ЦИКЛОМ ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Анаплеротический метаболический путь, включающий синтез ГАМК из глутамата и ее катаболизм до сукцината и у-оксимасляной кислоты (ГОМК), получил название "ГАМК-шунт" [9, 35, 36].

Синтез ГАМК происходит в нейроне в аксоплаз-ме синаптического окончания и тела нейрона путем декарбоксилирования L-глутамата глутаматде-карбоксилазой (ГДК: L-глутамат-1-карбоксилиаза, КФ 4.1.1.15) [9]. Известно, что не менее 10% глутами-новой кислоты в ЦНС превращается в ГАМК [10]. Причем в ГАМК-ергических нейронах были обнаружены две изоформы ГДК-65 и ГДК-67, различающиеся как по распределению в аксонах и окончаниях нейронов, так и по регуляции активности [7, 10]. Изоформы ГДК-65 и ГДК-67 были открыты в глутама-тергических нейронах и в некоторых периферических тканях организма [7, 10, 36, 37].

В отличие от синтеза катаболизм ГАМК осуществляется внутримитохондриальными ферментами глиальных и (в меньшей степени) постсинап-тических клеток, куда она захватывается из синап-тической щели [2]. Характерной особенностью катаболизма нейромедиатора является непосредственное включение метаболитов в цикл трикар-боновых кислот и метаболическая связь с продукцией а-кетоглутарата, глутамата и аспартата [24, 27, 38-41].

ГАМК метаболизируется до янтарного полуальдегида (ЯПА) посредством ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) и затем до сукцината-ЯПА-дегидрогена-зой. Образуемый янтарный полуальдегид частично окисляется НАДФ+-зависимой ЯПА-редуктазой (ЯПА-Р) до у-оксимасляной кислоты (ГОМК), соединение с выраженными антигипоксическими свойствами [21, 42].

Первый фермент катаболизма ГАМК - ГАМК-Т (КФ 2.6.1.19, 4-аминобутират-2-оксоглутарат-ами-нотрансфераза) является ключевым ферментом катаболизма ГАМК и катализирует обратимое переа-минирование ГАМК и а-кетоглутарата с образованием глутамата и ЯПА [43, 44]. Прямая реакция, ведущая к образованию глутамата и ЯПА, в условиях in situ в 2-3 раза превышает активность гДк [45]. Обратная реакция с образованием ГАМК также возможна в головном мозге, однако преобладает прямая реакция в связи с быстрым окислением янтарного полуальдегида [45, 46]. Считается, что активность этого фермента в большей степени определяет концентрацию ГАМК в ЦНС по сравнению с ГДК [44]. Это свойство используется при назначении лекарственных препаратов - ингибиторов ГАМК-Т при лечении конвульсивных патологий [46, 47]. Помимо а-кетоглутарата субстратами реакции могут быть щавелеуксусная и пировиноградная кислоты, а также Р-аланин [36]. Реакции переамини-рования с вышеперечисленными кетокислотами ка-

тализируют особые формы ГАМК-трансаминаз, активность которых изменяется в онтогенезе [44]. Переаминирование Р-аланина этим ферментом имеет место в печени и частично в головном мозге [36, 37, 45].

Подобно ГДК, ГАМК-Т является ПЛФ-зависи-мым ферментом, однако в отличие от первого ко-фермент в ГАМК-Т прочно связан с белковой глобулой [2, 48]. Считается, что ПЛФ для ГАМК-Т выполняет двоякую функцию: является кофактором, а также способствует поддержанию нативной кон-формации фермента, препятствуя диссоциации фермента на субъединицы [49, 50]. Изучение структуры очищенного фе

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Медицина и здравоохранение»