научная статья по теме СРАВНЕНИЕ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ФЛУОКСЕТИНА, ИМИПРАМИНА И НОВОГО ПСИХОТРОПНОГО ПРЕПАРАТА ТС-2153 У МЫШЕЙ, РАЗЛИЧАЮЩИХСЯ ПО НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К КАТАЛЕПСИИ Биология

Текст научной статьи на тему «СРАВНЕНИЕ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ФЛУОКСЕТИНА, ИМИПРАМИНА И НОВОГО ПСИХОТРОПНОГО ПРЕПАРАТА ТС-2153 У МЫШЕЙ, РАЗЛИЧАЮЩИХСЯ ПО НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К КАТАЛЕПСИИ»

ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2015, том 65, № 1, с. 105-112

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

УДК 57.024+57.044

СРАВНЕНИЕ ПОВЕДЕНЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ФЛУОКСЕТИНА, ИМИПРАМИНА И НОВОГО ПСИХОТРОПНОГО ПРЕПАРАТА ТС-2153 У МЫШЕЙ, РАЗЛИЧАЮЩИХСЯ ПО НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К КАТАЛЕПСИИ

© 2015 г. Е. А. Куликова1, М. А. Тихонова1, К. П. Волчо2, Т. М. Хоменко2, Н. Ф. Салахутдинов2, А. В. Куликов1, Н. К. Попова1

1Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, 2Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН,

e-mail: lisa_kulikova@ngs.ru Поступила в редакцию 11.04.2014 г.

Принята в печать 20.10.2014 г.

Исследовали поведенческие эффекты классических антидепрессантов, флуоксетина и ими-прамина, и нового психотропного бензопентатиепина ТС-2153 (20 мг/кг, per os) на мышах устойчивой к каталепсии линии AKR и двух чувствительных к каталепсии линий — CBA и ре-комбинантной линии AKR.CBA-D13Mit76 (D13). Линия D13 была получена переносом CBA-аллеля главного гена каталепсии в геном AKR. В тесте "принудительное плавание" флуоксетин оказывал антидепрессантный эффект у мышей всех исследуемых линий, имипрамин — только линии D13, а ТС-2153 — линий AKR и D13. В отличие от флуоксетина и имипрамина, ТС-2153 не оказывал ингибирующих эффектов в тестах "открытое поле" и "приподнятый крестообразный лабиринт". Таким образом, препарат ТС-2153 обладает антидепрессантной активностью, схожей с флуоксетином и имипрамином, но не оказывает свойственное последним негативное побочное действие на двигательную активность и тревожность. Мыши рекомбинантной линии D13 в тесте "принудительное плавание" характеризуются более высокой чувствительностью к исследованным препаратам по сравнению с животными родительских линий и могут быть предложены как новая генетическая модель для изучения механизма действия антидепрессантов.

Ключевые слова: антидепрессанты, генотип, принудительное плавание, открытое поле, приподнятый крестообразный лабиринт, мыши.

Comparison of Behavioral Effects of Fluoxetine, Imipramine and New Psychotropic Drug TC-2153 on Mice with Hereditary Predisposition to Catalepsy

E. A. Kulikova1, M. A. Tikhonova1, K. P. Volcho2, T. M. Khomenko2, N. F. Salakhutdinov2, A. V. Kulikov1, N. K. Popova1

1Institute of Cytology and Genetics SB RAS, Novosibirsk, 2N.N. Vorozhtsov Novosibirsk Institute of Organic Chemistry SB RRAS, e-mail: lisa_kulikova@ngs.ru

Behavioral effects of classic antidepressants, fluoxetine and imipramine, and new psychotropic benzo-pentathiepin TC-2153 (20 mg/kg, per os) were studied on mice differing in the predisposition to cata-lepsy—noncataleptic AKR strain and cataleptic strains CBA and AKR.CBA-D13Mit76 (D13). Mice of D13 strain was created by transferring the CBA-allele of major locus of catalepsy to AKR genome. In the forced swim test (FST) fluoxetine showed antidepressant effect on mice of all three strains, imipramine was effective only in D13 mice, while TC-2153 produced antidepressant effect on AKR and D13 mice. Unlike to imipramine and fluoxetine, TC-2153 did not produce negative side effects in the open field and elevated plus-maze tests. Thus, TC-2153 produces antidepressant effects similar to imipramine and fluoxetine, without any visible negative side effect on locomotory activity and anxiety. The

D13 mice in the FST showed high sensitivity to the studied drugs in comparison to the parent strains and can be used as new genetic model for investigation of the mechanism of antidepressant effects.

Keywords: antidepressants, genotype, forced swim, open field, elevated plus-maze, mice. DOI: 10.7868/S0044467715010050

Депрессия — широко распространенное и тяжелое заболевание, следствием которого являются потеря трудоспособности и суицид. В связи с этим, антидепрессанты занимают лидирующие позиции на рынке фармакологической продукции [Lam, Mok, 2008]. Однако большинство препаратов, применяемых в клинике, проявляют различные негативные побочные эффекты [Darowski et al., 2009; Montgomery, 2005; Zienowicz et al., 2006]. Но основными недостатками психотропных препаратов являются индивидуальная непереносимость и/или устойчивость к их действию [Fava, 2003], которые в значительной степени зависят от генетических факторов [Cryan, Mombereau, 2004]. Поэтому исследование влияния препаратов на генетические экспериментальные модели психопатологий является актуальной задачей.

В Институте цитологии и генетики СО РАН была создана линия мышей AKR.CBA-D13Mit76 (D13), характеризующаяся высокой наследственной предрасположенностью к гипертрофированной реакции замирания — каталепсии. Эта форма поведения ассоциирована с такими тяжелыми заболеваниями, как депрессия и шизофрения [Daniel, 2009]. Линия AKR.CBA-D13Mit76 (D13) была получена в результате переноса фрагмента хромосомы 13, включающего главный локус каталепсии, из генома "каталептической" линии CBA в геном "устойчивой к каталепсии" линии AKR [Kulikov et al., 1993, 2008a]. Ранее путем длительной селекции бэккроссов между линиями CBA и AKR на высокую предрасположенность к каталепсии была получена линия мышей ASC (Antidepressant Sensitive Catalepsy). Около 75% мышей линии ASC демонстрируют предрасположенность к щипковой каталепсии, в то же время животные этой линии характеризуются депрессивноподобной формой поведения. Эта линия позволила выявить связь наследственной каталепсии с выраженностью "де-прессивноподобного" поведения в тесте "принудительное плавание" (ПП) [Базовки-на и др., 2005]. Известно, что все клинически эффективные антидепрессанты, такие как

ингибиторы обратного захвата серотонина флуоксетин и имипрамин, уменьшают время неподвижности в этом тесте [Тихонова и др., 2006; Cryan et al., 2005]. Более того, эти препараты снижают выраженность наследственной каталепсии у мышей линии ASC [Тихонова и др., 2006, 2009].

В Новосибирском институте органической химии СО РАН был синтезирован новый психотропный препарат бензопентатие-пин (ТС-2153), который обладает низкой токсичностью [Khomenko et al., 2009] и оказывает антикаталептический эффект без влияния на двигательную активность и тревожность у мышей в тесте "открытое поле" (ОП) [Kulikov et al., 2012]. Поэтому, можно ожидать, что ТС-2153 будет проявлять антиде-прессантную активность в тесте ПП по крайней мере у животных каталептических линий.

Целью настоящей работы было сравнение эффектов классических антидепрессантов, флуоксетина и имипрамина, и ТС-2153 на поведение в тесте ПП, ОП и в тесте "приподнятый крестообразный лабиринт" (ПКЛ) у мышей каталептических линии CBA и D13 и устойчивой к каталепсии линии AKR.

МЕТОДИКА

Исследование проводили на половозрелых самцах мышей каталептических линий: CBA/Lac и AKR.CBA-D13Mit76/Icg, и устойчивой к каталепсии линии AKR/J. Линии CBA и AKR поддерживаются более 50 поколений в виварии Института цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск). Линия AKR.CBA-D13Mit76/Icg поддерживается тесным инбридингом 21 поколение [Kulikov et al., 2008a]. Содержание мышей и все экспериментальные процедуры были выполнены в соответствии с Директивой Европейского Комитета от 24 ноября 1986 г. (86/609/ЕЕС).

ТС-2153 разводили в 17% DMSO (препарат плохо растворим в воде). Флуоксетин и имипрамин (Sigma, USA) растворяли в физиологическом растворе. Все препараты вводили внутрь желудка с помощью специального

зонда (в объеме 100 мкл на 10 г веса). Животные были разделены на группы: контрольные — физиологический раствор или 17% ВМ80, и экспериментальные — ТС-2153, флуоксетин и имипрамин в дозах 20 мг/кг.

Через час после введения препаратов животных тестировали в тесте ПП. Через неделю после эксперимента животным случайным образом вводили препараты. Через час после введения проводили тест "открытое поле" (ОП), затем 10 мин спустя — тест "приподнятый крестообразный лабиринт" (ПКЛ).

Движения мышей в тестах автоматически регистрировались и анализировались с помощью следящей системы, состоящей из цифровой видеокамеры, компьютера и программы "ЕШовШШо" [КиИкоу ег а1., 2008Ь]. Экспериментатор был не информирован о групповой принадлежности тестируемых животных. Установки промывали после каждого животного.

Тест "открытое поле" (ОП) проводили в аппарате с круглой ареной (диаметром 40 см, высота стенок 25 см) из полупрозрачного белого матового пластика. Арена была ярко подсвечена через полупрозрачный пол двумя галогеновыми лампами (25 Вт каждая), расположенными на расстоянии 40 см. В этом эксперименте определяли: пройденный путь (см), время (%), проведенное в центре арены (диаметр 20 см), и число вертикальных стоек.

Тест "приподнятый крестообразный лабиринт" (ПКЛ) проводили на приборе, сделанном из серого пластика, состоящего из двух закрытых (высота 20 см) и двух открытых рукавов (30 х 5 см). Прибор располагался на 60 см выше пола, тускло освещенного с помощью рассеивающего света от галогеновых ламп (25 Вт), расположенных на расстоянии метра. В этом тесте исследовали время, проведенное в открытых рукавах.

Тест "принудительного плавания" (ПП) проводился в пластиковых цилиндрах (15 х х 15 х 25 см), наполненных водой (25° С) на 20 см. Цилиндры подсвечивались через полупрозрачный пол. В тесте определяли время неподвижности (животное совершало только слабые движения, необходимые для поддержания головы над водой) и время попыток выбраться. Время плавания рассчитывалось, как суммарное время минус время неподвижности и попыток выбраться [КиИкоу ег а1., 2010].

Данные представлены как М ± т и были проанализированы с помощью двухфактор-ного дисперсионного анализа ^N0"^) с последующим множественным сравнением по Фишеру.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Поскольку в тестах ПП, ОП и ПКЛ не выявлено различий в поведении контрольных животных, которым вводили физиологический раствор или 17% ВМ80, животные этих двух групп были объединены в одну контрольную группу.

Влияние имипрамина, флуоксетина и ТС-2153

на поведение животных в тесте ПП

Обнаружено значительное влияние фактора препарат на время неподвижности (Р3,159 = = 11.16, р < 0.001), в то же время не было обнаружено влияния фактора лини

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»