научная статья по теме СТАРЕНИЕ И ВОСПАЛЕНИЕ Биология

Текст научной статьи на тему «СТАРЕНИЕ И ВОСПАЛЕНИЕ»

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2010, том 130, № 1, с. 20-37

УДК 612.67 + 616-002

СТАРЕНИЕ И ВОСПАЛЕНИЕ © 2010 г. Н. К. Зенков1, Е. Б. Меньщикова1, В. А. Шкурупий12

1Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, Новосибирск 2Новосибирский государственный медицинский университет

Рассмотрена роль регуляторных систем и механизмов, детерминирующих ряд процессов взаимодействия организма с факторами внешней среды, в развитии воспаления и в динамике старения. Показано, что в основе большинства ассоциированных с возрастом патологий лежит развитие окислительного стресса и изменение редокс-регуляции в клетках разных тканей. Отмечено, что рассмотрение биохимических механизмов хронизации воспаления при старении позволяет органически связать свободнорадикальную теорию старения с комплексом нейродеструктивных, аутоиммунных и онкологических заболеваний, возникающих в пожилом и старческом возрасте, что, в свою очередь, открывает новые направления для гериатрии.

В XVIII в. французский естествоиспытатель Жан-Батист Ламарк впервые ввел понятия случайной смерти, наступающей в результате болезней, убийства или каких-либо несчастных случаев, и естественной смерти, вызванной старением организма, в основе которого лежат внутренние причины. В книге "Этюды оптимизма. О естественной смерти" И.И. Мечников писал, что истинная естественная смерть - крайне редкое явление у человека, в громадном большинстве случаев люди гибнут в результате заразных болезней. За прошедшие с тех пор 100 лет сделан колоссальный прорыв в профилактике и лечении инфекционных заболеваний. Средняя продолжительность жизни в развитых странах Европы возросла почти в 2 раза, в США - с 47 лет в 1900 г. до 78 лет в 2007 г. Несмотря на столь значительные изменения, люди по-прежнему умирают от болезней: 17 млн. в год - от сердечно-сосудистых и цереб-ро-васкулярных заболеваний, 7 млн. - от онкологических, 4 млн. - от хронических заболеваний легких и 1 млн. - от диабета [91]. Если смертно сть от сердечно-сосудистых заболеваний в 1900 г. составляла 1% от всей смертности, то к концу века она возросла до 40-50% [13]. Вместе с тем естественная смерть с постепенным угасанием жизненных функций и ощущением блаженства прихода вечного сна, как ее описал И.И. Мечников, так и осталась редким явлением. Для объяснения данного феномена предложена гипотеза, согласно которой старение организма связано с развитием аутоиммунного конфликта.

Конкретная природа аутоиммунных реакций, как и мишеней иммунной атаки, могут быть раз-

личны. Однако общим признаком такого рода конфликта является возникновение хронических воспалительных реакций, не связанных с какой-либо явной патологией [114]. Действительно, во многих старческих заболеваниях (сердечно-сосудистые и онкологические патологии, артриты и артрозы, остеопороз, диабет, нейродегенератив-ные болезни, катаракта и дегенерация желтого пятна) в большей или меньшей степени присутствует воспалительный компонент [2, 11, 28, 78, 79, 81, 112, 117]. При этом с возрастом снижается устойчивость организма к бактериальным инфекциям, активируются дремлющие инфекционные патологии, такие как туберкулез, и значительно возрастает летальность данных заболеваний [16, 33, 87]. По данным Американской ожоговой ассоциации у людей с ожогами 20% общей поверхности тела смертность в молодом возрасте в 1980 г. составляла 20%, в то время как у старых людей -75%; в 2000 г. смертность в молодом возрасте снизилась до 5.5 %, а у стариков так и осталась на уровне 75% [74].

В своих работах И.И. Мечников первым указал на возрастные изменения иммунной системы организма. Сегодня многими исследованиями показано возрастное ослабление иммунной защиты с одновременным усилением аутоиммунных процессов [40], в равной мере это касается воспаления, специфическая защитная функция которого угнетается с одновременным нарастанием деструктивного эффекта в отношении клеток и тканей собственного организма. В последние годы формируется воспалительная теория старения, для которой даже предложен термин "тйатт^1^" [99].

В настоящем обзоре рассмотрены причины и механизмы возрастных изменений в развитии воспалительных процессов как основы формирования большинства возрастных патологий.

ИММУНОСТАРЕНИЕ

Как известно, иммунитет млекопитающих реализуется механизмами врожденного и приобретенного, или адаптивного, иммунитета [10]. Врожденный (неспецифический) иммунитет является более древней формой защиты, он не зависит от В- и Т-лимфоцитов и реализуется фагоцитами, тучными клетками и естественными киллерами (NK-клетками). Приобретенный иммунитет основан на реакциях В- и Т-лимфоцитов, он специфичен и реализуется через механизмы "иммунологической памяти" (усиливается при повторном контакте с антигеном). Баланс между врожденным клеточным и приобретенным гуморальным звеньями иммунного ответа регулируется CD4+ Т-хелперными лимфоцитами (T helper, Th), которые подразделяются на две большие субпопуляции - Th1 и Th2. Цитокины, продуцируемые Th1-лимфоцитами (интерлейкины ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-18, интерферон-c, ФНО-a) и ^2-лимфоцита-ми (интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста-3

(ТОБ-З)) во многом определяют характер активации или поляризации моноцитов и макрофагов, которые являются главным элементом врожденного иммунитета, а также клетками-эффекторами и -модуляторами воспалительного процесса [4, 10].

У старых организмов выявляют изменения во всех популяциях иммунокомпетентных клеток (табл. 1). Однако считается, что врожденный клеточный иммунитет сохраняется или даже усиливается с возрастом, в то время как адаптивный снижается в результате антигенного воздействия окружающей среды и старческой инволюции тимуса [15, 42, 84]. В течение 2 лет после рождения продукция зрелых Т-лимфоцитов у человека сохраняется, в дальнейшем дающие начало тимоци-там эпителиальные участки начинают сокращаться, к 50 годам они занимают 15% площади среза тимуса, а к 70 годам - только 10%, остальная часть тимуса замещается жировой тканью [54] (рис. 1).

Такая возрастная инволюция тимуса наблюдается у большинства млекопитающих. Так, у мышей к 24-месячному возрасту продукция Т-клеток составляет 0.7% от их продукции новорожденными особями [15]. У крыс Wistаr к 20 месяцу жизни продукция тимоцитов сокращается в 90 раз [6]. Исключением из этого правила являются впадающие в зимнюю спячку гибернанты, у них в зимний

Таблица 1. Функциональные изменения иммунокомпетентных клеток, ассоциированные с увеличением возраста [19, 40, 87]

Клетки

Функциональные и количественные изменения

Нейтрофилы

Моноциты/ макрофаги

Дендритные клетки

Клетки СБ4+

Клетки СБ8+

В-клетки и плазматические клетки

Натуральные киллеры (КК-клетки)

КК-подобные Т-клетки и т5Т-клетки

Функциональная активность и содержание не изменены; 4 генерация 02; Т апоптоз; 4 потоки Са2+

| синтез N0 и Н202; 4 экспрессия ко-стимуляторных молекул; 4 бактерицидный ответ на интерферон-с; Т прилипание; 4 миграция, фагоцитоз; Т продукция простагландина Е2, 4 синтез ЮТ-а, ИЛ-1, ИЛ-6

4 антигенпредставляющая функция; 4 фагоцитоз и клиренс апоптотических клеток; 4 направленная миграция в лимфатические узлы при неизменном хемокинезе 4 генерация наивных клеток СБ4+; сдвиг ТЫ-цитокины ^ ТЪ2-цитокины; 4 хелперной функции для В-клеток

Экспансия цитотоксических клеток памяти СБ45 Ко+ со сниженной пролиферативной активностью; 4 генерация наивных клеток СБ8+

Индуцированная ИЛ-6 экспансия клеток В1, продуцирующих низкоаффинные антитела, в т.ч. аутоантитела; 4 функция В2-клеток; 4 экспрессия ко-стимуляторных сигнальных лигандов клетками СБ4+; 4 гуморальный ответ на неоантигены

Экспансия естественных киллерных клеток; 4 литическая и противоопухолевая активность; 4 продукция интерферона-с; 4 ответ на интерлейкин-2 и интерлейкин-12 Т содержание; функции в основном не изменены; 4 продукция интерферона-с; Т БаБ-ин-дуцированный апоптоз

Примечание. J, - снижен, f - повышен.

Новорожденный

Сосуды

ЗЕНКОВ и др. 25 лет

Периваскулярное пространство

70 лет

Жировая ткань в периваскулярном пространстве

Рис. 1. Возрастная инволюция тимуса. Макро- (А) и микроанатомическое (Б) строение тимуса; 1 - эпителиальное пространство, 2 - периваскулярное пространство, К - кора, М - мозговое вещество.

период наблюдается инволюция тимуса, а в летний период он практически полностью регенерирует [8]. Проблема снижения с возрастом содержания Т-лимфоцитов в периферических тканях усугубляется тем, что клетки становятся чувствительными к индуцированному ФНО-а и СБ-опосредованному апоптозу [55, 56]. Если количество наивных Т-лимфоцитов падает, то количество клеток памяти в течение жизни возрастает и отражает характер патогенных воздействий в течение всей жизни [42].

Механизмы и движущие силы инволюции тимуса во многом неясны, имеющиеся сведения противоречивы. Тем не менее предполагается, что основной ее причиной является изменение инт-ратимического баланса цитокинов: гиперпродукция ИЛ-6, онкостатина М, ингибирующего лейкемию фактора и/или снижение содержания ИЛ-7, ИЛ-10, лептина, фактора роста кератиноцитов, тимического стромального лимфопоэтина [54].

Считается, что инволюция тимуса и уменьшение продукции наивных Т-лимфоцитов является главным фактором возрастного изменения адаптивного иммунитета. К другой важной причине этого явления относят угнетение антигенпред-ставляющей способности дендритных клеток, которые играют ведущую роль в антигензависи-

мом праймировании Т-лимфоцитов. С возрастом в дендритных клетках снижается рецептор-зависимый и независимый от рецепторов захват антигенов, направленный хемотаксис клеток, в том числе в область лимфатических узлов, где они активируют лимфоциты [19]. Аналогичное падение способности дендритных клеток поглощать и представлять ауто-антигены приводит к нарушению клиренса ими собственных клеток организма, претерпевающих запрограммированную гибель. Избыточное накопление последних приводит к их некрозу с выходом нуклеиновых кислот и белков, индуцирующих воспалительный процесс; возрастное снижение клиренса апопто-тических клеток фагоцитами мож

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

Показать целиком

Пoхожие научные работыпо теме «Биология»