НЕЙРОХИМИЯ, 2010, том 27, № 3, с. 181-193
= ОБЗОРЫ =
УДК 612.822.3
СТРУКТУРНЫЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ И ИХ УЧАСТИЕ В НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ
© 2010 г. И. В. Кудряшова
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
В обзоре изложены основные принципы молекулярной организации калиевых каналов ЦНС млекопитающих. Ключевую роль в регуляции возбудимости нервных клеток играет сомато-дендрит-ный калиевый ток А-типа, который к тому же определяет кинетику синаптических потенциалов, частотные свойства спайковых разрядов нейрона, имеет отношение к долговременной пластичности. Калиевый канал этого типа представляет собой сложный молекулярный комплекс, включающий в себя не только формирующие пору а-субъединицы, но и множество вспомогательных субъединиц, а также стеллажных белков, изменяющих проводимость и кинетические свойства калиевых каналов, их транспорт и субклеточную локализацию. Наиболее изученными в этом отношении являются взаимодействующие с калиевым каналом белки КСЫР. Модификации свойств калиевых каналов А-типа с участием ключевых для долговременной пластичности ферментов чаще всего опосредованы их действием на эти вспомогательные белки. Обсуждается значение таких модификаций при изменении возбудимости нейронов в зависимости от индивидуального опыта.
Ключевые слова: дендритный калиевый А-ток, ку4 калиевые каналы, ассоциированные с ку4 каналами вспомогательные белки, возбудимость, нейропластичность.
Способность нейрона генерировать потенциал действия при достижении порогового синаптиче-ского потенциала относится наряду со свойствами синапсов к ключевым факторам, определяющим эффективность межнейронных взаимодействий [1]. Пороговые свойства нейрона (или его возбудимость) зависят от совокупности встроенных в его мембрану ионных каналов. Первичная обработка сигнала с участием ионных каналов происходит уже на уровне дендритов и дендритных шипиков [2, 3]. Наличие в мембране дендритов множества каналов с самыми разными свойствами способствует намного более эффективной переработке входящего сигнала. К тому же свойства большинства каналов способны изменяться при активации модулирующих систем мозга, адаптации в процессе обучения, а также при разных видах нейропатологических нарушений. Причем пластичность каналов может выражаться в изменении не только их биофизических свойств, но и уровня экспрессии. Такие модификации обнаружены при определенных режимах активации ионотропных и метаботропных рецепторов. В отдельных случаях идентифицированы также и участвующие в этих модификациях системы вторичных посредников. Значение модификаций возбудимости дендритов в переработке поступающей по афферентным входам информации и связанные с ними новые возможности более глубокого понимания принципов организации и обучения нейрон-
* Адресат для корреспонденции: 117485 Москва, ул. Бутлерова, 5а; тел.: +7(495) 952-40-07; e-mail: iv_kudryashova@mail.ru
ных сетей в условиях нормы и патологии обсуждаются в обзоре [4].
Имеются достаточно убедительные основания полагать, что пластические возможности нейронов связаны не только с модификациями эффективности синапсов, но и дополняются в значительной степени изменениями свойств потенциал-зависимых каналов [5, 6]. Полагают, что уровень возбудимости той области мембраны дендрита, которая ассоциирована с каждым из синапсов, может играть решающую роль при формировании его пластических свойств [7]. Более того, так как электрические свойства дендритного дерева не являются чем-то постоянным и могут динамически изменяться в ходе синаптической активации, а кроме того, и под действием различных нейромодуляторов, ставшие классическими "правила" проторения синапсов при обучении могут постоянно видоизменяться путем настройки дендритных функций при разных условиях афферентного притока [7]. Учитывая данные последних лет о разных, в том числе и реци-прокных взаимоотношениях изменений возбудимости мембраны дендритов и пластичности синапсов, можно думать, что процесс переработки информации и формирования памяти может оказаться гораздо сложнее, чем это представлялось ранее [6, 7].
Длительные изменения возбудимости нейронов коры, гиппокампа и мозжечка обнаружены при выработке условных рефлексов [8—12], такие же изменения сопутствуют синаптическим модификациям
в модельных ситуациях долговременной пластичности, таких как LTP и LTD [1]. Наряду с синапти-ческими модификациями было обнаружено, что способность нейрона к генерации потенциала действия при ВПСП той же величины усиливается при LTP [13] и LTD [11] — феномен, получивший название "ВПСП-спайк потенциация" [1]. Как и многие другие виды пластичности, такая потенциация является NMDA-зависимой [14] и может возникать не только в постсинаптическом, но и в пресинаптиче-ском нейроне [15]. Не исключено, что такие модификации могут представлять один из важнейших субстратов памяти, влияющих на передаточную функцию в такой же, если не в большей степени, как и синаптические модификации [1].
Экспериментальные данные, накопившиеся к настоящему времени, дают основание полагать, что центральным звеном "ВПСП-спайк пластичности" могут быть модификации свойств калиевых каналов. Потенциал-зависимый калиевый ток, способный к быстрой активации и инактивации, регистрируется в большинстве клеток самых разных видов животных [16]. Ток с такими свойствами принято называть А-током (IA). Сомато-дендрит-ный калиевый ток А-типа играет ключевую роль в регуляции возбудимости нервных клеток и интеграции сигналов на уровне дендритов. Тот же ток определяет временные характеристики потенциала действия, кинетику синаптических потенциалов, частотные свойства спайковых разрядов нейрона [17], способствует затуханию ПД при его обратном распространении из сомы в дендриты [17, 18], имеет отношение к долговременной пластичности. Изменение возбудимости клеточной мембраны при быстрой инактивации калиевых каналов этого типа является основой многих жизненно важных функций, таких, например, как восприятие боли [19]. Калиевый А-ток обладает такими кинетическими и потенциал-зависимыми характеристиками, которые позволяют достаточно тонко настраивать процессы синаптической интеграции, преобразуя поступающий сигнал в определенный паттерн активации нейрона. Полагают, что калиевая проводимость дендритов является одной из главных составляющих в регуляции межклеточных взаимодействий и пластичности синапсов [20].
Свойства калиевых каналов зависят от формирующей пору субъединицы. Классификация типов и их представленность в высших отделах ЦНС млекопитающих
В центральной нервной системе идентифицировано несколько генов, ответственных за экспрессию разных белковых молекул, представляющих структурную основу подвидов а-субъединиц потенциал-зависимых калиевых каналов. В настоящее время известно 4 подсемейства — Shaker или Ку1, Shab или KV2, Shaw или КуЗ и Shal или Ку4 [16].
Все они представлены разными изоформами белка, образующего а-субъединицу. В большинстве структур мозга из всего множества калиевых каналов лишь те, которые формируются на основе Kv1.4, Kv4.1, Ку4.2 и Ку4.3 субъединиц по своим кинетическим свойствам (низкопороговая активация, быстрая инактивация, чувствительность к 4-аминопи-ридину), способны к проведению А-тока [16]. Каждый из подтипов, в свою очередь, обладает специфическими свойствами, в частности, разным временем восстановления после инактивации [21, 22]. В настоящее время считается, что потенциал-зависимые Kv4 каналы, которые представлены тремя изоформами — Kv4.1, Ку4.2 и Kv4.3, специфичны для нервных клеток и им принадлежит ведущая роль в регуляции возбудимости нейронов в ЦНС млекопитающих [23].
Иммуногистохимические исследования дают основание полагать, что в пирамидных нейронах гиппокампа именно Ку4.2 является молекулярной основой для проведения дендритного А-тока [24]. Ку4.2 каналы преобладают в клетках хвостатого ядра, ядер моста, некоторых ядрах продолговатого мозга [25], в ядрах гипоталамуса [26]. В ретроспле-ниальной коре, ядрах шва, миндалине и некоторые других структурах в качестве формирующей пору субъединицы используется преимущественно Ку4.3. Значительно реже в ЦНС млекопитающих встречается изоформа Kv4.1 [25]. В некоторых структурах сосуществуют одновременно несколько изоформ. Разный молекулярный состав имеют некоторые ядра дорзального таламуса, мозжечка и т.д. В пирамидных нейронах поля СА1 гиппокампа структурной основой калиевых каналов являются в основном Ку4.2 субъединицы. Однако в отдельных популяциях пирамидных нейронов экспрессирует-ся также и Ку4.3. Обе изоформы широко используются в СА2-СА3 пирамидных нейронах и гранулярных клетках зубчатой фасции [25]. Что касается Kv4.1, их экспрессия в гиппокампе выражена очень слабо [25, 27], а Ку4.3 обнаруживаются преимущественно в интернейронах [28, 29].
Различается и преимущественное расположение этих каналов на участках мембраны отдельных нейронов и в функционально разных нейронах [25, 27, 28]. Характерной особенностью Ку4 каналов является их преимущественная локализация в сомато-дендритных компартментах [23]. В пирамидных нейронах гиппокампа идентифицировано два гена, кодирующих белки а-субъединиц калиевых каналов — Kv1.4 и Kv4.2 [16]. Однако локализация этих каналов, как показали иммуногистохимические исследования, заметным образом различается. Так, белок Kv1.4 располагается преимущественно в мембране аксона, тогда как Ку4.2 обнаруживается преимущественно в области дендритов [30, 31]. Не исключено также, что дистальные и проксимальные дендриты могут иметь структурно разные калиевые каналы [32]. В частности, их специфической струк-
турной организацией может объясняться разница в порогах активации, хотя не исключено, что это может быть связано с разной степенью модулирующего влияния протеинкиназ [23, 32].
Токи, протекающие по ку1 и К4 каналам, различаются по своим кинетическим свойствам и времени восстановления после инактивации [16], которое у К4 каналов происходит на порядок быстрее (100 мс и 1 с соответственно) [33—35]. Интересно, что замена лишь одного домена ^терминального участка может
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.