ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК, 2009, том 79, № 11, с. 1012-1019
ОБОЗРЕНИЕ
Изучение стволовых клеток методами молекулярной и клеточной биологии приближает нас к пониманию основ жизни. В то же время проблема стволовых клеток имеет огромный общественный резонанс, который вызван в первую очередь потенциальной возможностью их использования для лечения таких болезней, как сахарный диабет, болезни Паркинсона и Альцгеймера, болезни сердца и сосудов. В публикуемой ниже статье рассматриваются перспективы применения стволовых клеток в медицинской практике и возникающие при этом этические проблемы.
СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ
М.А. Пальцев, В.Н. Смирнов, А.А. Иванов
Регенеративная медицина, связанная, в частности, с использованием стволовых клеток, — одна из наиболее "горячих" тем современной биомедицины. Возможность восстанавливать повреждённые органы и ткани без хирургического вмешательства — давняя мечта человечества. Прогресс в области клеточной и молекулярной биологии, молекулярной генетики и биотехнологии, а также достижения в создании биодегради-руемых материалов позволяют с оптимизмом смотреть в ближайшее будущее [1]. Многочисленные исследования в области молекулярной и клеточной биологии, поддержанные серьёзным финансированием, приводят к открытию всё новых источников стволовых клеток, разработке новых подходов к использованию их потенциала в практической медицине.
Трансплантация стволовых клеток прочно вошла в арсенал современных методов лечения целого ряда наследственных и приобретённых заболеваний. Уже на протяжении трёх десятилетий кроветворные стволовые клетки используются для восстановления кроветворения у пациентов с онкологическими и гематологическими заболе-
ваниями. С 80-х годов прошлого века кератино-циты и фибробласты помогают лечить ожоги. Стволовые клетки лимбальной области находят широкое применение при ожогах роговицы, и после такого лечения практически полностью восстанавливается зрение. Разрабатываются подходы к трансплантации стволовых клеток при заболеваниях, которые до недавнего времени считались неизлечимыми, — инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, травмах головного и спинного мозга. Активно создаются технологии использования эмбриональных стволовых, фетальных клеток (из абортивного материала) и стволовых клеток взрослого организма [2].
Быстрая коммерциализация исследований стволовых клеток породила ажиотажный спрос на клеточные технологии в медицине и косметологии. В многочисленных журналах постоянно публикуются результаты доклинических экспериментальных исследований, доказывающих эффективность применения стволовых клеток на различных моделях и указывающих на возможный положительный терапевтический эффект у человека.
ПАЛЬЦЕВ Михаил Александрович — академик РАН и РАМН, ректор Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. СМИРНОВ Владимир Николаевич — член-корреспондент РАН и академик РАМН, директор Института экспериментальной кардиологии Кар-диокомплекса Росздрава. ИВАНОВ Алексей Алексеевич — профессор, заместитель директора НИИ молекулярной медицины Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
С помощью стволовых клеток активно пытаются восстанавливать повреждения сердца. Концепция регенерации сердечной мышцы впервые подтверждена в 2001 г. на модели инфаркта миокарда у мышей (использовались серийные гистологические срезы сердца). Догма о том, что кар-диомиоциты теряют способность к регенерации, оказалась несостоятельной. Многочисленные эксперименты на животных, а впоследствии и клинические исследования человека доказали, что возможна регенерация миокарда при использовании аутологичных стволовых клеток костного мозга, причём восстанавливается как метаболизм, так и функциональная способность сердца [3].
В клиническом плане существует три подхода к лечению острых и хронических заболеваний сердца:
♦ интракоронарная трансплантация аутоло-гичных стволовых клеток костномозгового происхождения;
♦ стимуляция мио- и васкулогенеза из эндогенных стволовых и прогениторных клеток сердца;
♦ мобилизация стволовых клеток костного мозга с помощью ряда цитокинов, например ко-лониестимулирующих факторов, которые мигрируют в зону повреждения миокарда [4].
Наибольший успех, как следует из клинических исследований, достигнут при лечении острого инфаркта миокарда путём инъекции аутологичных костномозговых стволовых клеток. Эффективность терапии была подтверждена и через три, и через 24—36 месяцев. В одном случае улучшение сердечного выброса отмечалось даже после трёх лет, в другом — временный эффект наблюдался до трёх месяцев, а к 12-ти месяцам различия с контрольной группой не регистрировались. Однако многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование обнаружило значительное усиление местных и общих функциональных показателей по сравнению с контрольной группой через четыре месяца после того, как были введены стволовые клетки [3].
Стимуляция терапевтического миогенеза путём мобилизации костномозговых стволовых клеток в периферический кровоток с последующей их миграцией в зоны повреждения миокарда впервые предложена в 2002 г. Проведённые за последние пять лет исследования показали неэффективность этого подхода. К тому же при данном подходе, в отличие от трансплантации ауто-логичных стволовых клеток костного мозга, не происходит замещения повреждённых кардио-миоцитов. В ряде проспективных исследований отмечено, что требуется тщательный отбор пациентов с ишемической кардиомиопатией, если используется проточная цитометрия и эндомиокар-
диальная биопсия для регистрации эффекта регенеративной терапии [3].
Успешные попытки лечения кардиоваскуляр-ных заболеваний, в частности острого инфаркта миокарда, стволовыми клетками инициировали поиск подходов к их использованию для лечения других заболеваний. Так, в современной ортопедической индустрии восстановление повреждений и лечение суставов всё чаще базируются на достижениях биологии. Если ещё недавно ортопедический арсенал напоминал арсенал плотника или слесаря, то сейчас биомедицинская инженерия использует биодеградирующие материалы и стволовые клетки пациента.
В настоящее время в ортопедии универсальной считается тканевая инженерия, основанная на формировании клеточно-биоматериальной конструкции, которая трансплантируется в зону повреждения. Клеточный компонент — мезенхи-мальные стволовые клетки — получают при культивировании фрагмента костного мозга или жировой ткани, взятых у пациента. Этот клеточный компонент комбинируется с носителями, содержащими минеральную основу, — гидроксиапати-том, трикальций фосфатом, карбонатом кальция или их комбинациями. В идеале клетки, адгези-рованные на минерале, создают основу для формирования новой кости [5].
В 2007 г. начаты клинические испытания, в которых с помощью аутологичных мезенхимальных стволовых клеток пытаются восстанавливать повреждённые трубчатые кости. Результаты этих исследований должны подтвердить безопасность и эффективность подобного подхода. На первом этапе исследований (доклинические и пилотные) использовались материалы, обладающие остео-кондукторным действием. В настоящее время ведётся поиск материалов, способных поддерживать жизнедеятельность мезенхимальных стволовых клеток, включая контролируемое выделение ими биологических факторов, то есть биоматериалов, "дружественных" к стволовым клеткам.
Если проблемы восстановлении костной ткани вполне ясны и решаемы, то восстановление поверхности хряща требует проведения серьёзных доклинических исследований. Клетки хряща достаточно легко образуются in vitro и в некоторых моделях in vivo. Однако перед исследователями возникает серьёзная проблема подбора адекватного биоматериала, способного обеспечить стабильность ткани после её пересадки в область сустава. Первая и вторая фазы клинических испытаний, завершённые фирмой "Osiris" в марте 2008 г., показали неэффективность предложенного фирмой препарата стволовых клеток хондроксина.
При заболеваниях костной системы, связанных с генетическими нарушениями, наиболее перспективной признана генетическая модификация стволовых клеток вирусными векторами с последующей их адаптацией к специфической клеточной системе. В этом случае модифицированные клетки вводятся не локально, а в кровяное русло, поскольку генетический дефект связан со всей костной системой. Однако, как было установлено в ходе экспериментальных работ на крупных животных, ретровирусная генная терапия с использованием гемопоэтических стволовых клеток может в отдалённые сроки (после полу-тора-двух лет) привести к развитию лейкемии [6].
Активно разрабатывается метод клеточной терапии при повреждениях сосудов. Эндотелий, выстилающий сосуды, играет важную роль в развитии атеросклероза и формировании новых сосудов после ишемии. Механические повреждения эндотелия во время баллонной катетеризации или стентировании, воспалительная активация эндоте-лиальных клеток инициируют провоспалитель-ный каскад, сопровождающийся инфильтрацией стенки сосуда иммунными клетками, пролиферацией гладкомышечных клеток, что может спровоцировать образование атеросклеротиче-ских бляшек.
Ранее полагали, что обновление эндотелиаль-ных клеток происходит очень медленно. Между тем исследования, в частности апоптоза эндоте-лиальных клеток, показали, что в периферической крови циркулируют предшественники эндо-телиальных клеток, способные восстанавливать целостность выстилки сосудов. Таким предшественником может быть пул гемопоэтических стволовых клеток. Количество циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток уменьшается у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий и сахарным диабетом. В связи с этим терапевтическая стратегия направлена на увеличение числа предшественников в периферической крови. Однако усиление неоваскуляризации предшественниками эндотелиальных клеток может способствовать формированию новых сосудов в атеросклеротических бляшках, вызывая их нестабильность и риск тромбообразования [7].
Первая фаза клинических исследований, инициированная в 2001 г., многочисленными экспериментальными работами, показала х
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.