НЕЙРОХИМИЯ, 2012, том 29, № 2, с. 150-161
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ РАБОТЫ
УДК 577.2
ТИПЫ БИОИНФОРМАЦИОННЫХ ПРОГРАММ ВНУТРИ КОНТИНУУМА РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ И НЕПЕПТИДНЫХ МЕДИАТОРОВ. ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ДОФАМИНОВОЙ И СЕРОТОНИНОВОЙ СИСТЕМ
© 2012 г. С. В. Королева*, А. А. Николаева, |И. П. Ашмарин
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Биологический факультет,
кафедра физиологии человека и животных
На основании созданной базы литературных данных периода 1970—2010 гг. по физиологическим и индукционным эффектам регуляторных пептидов и непептидных медиаторов проведен анализ сложной многоуровневой сети индукционных связей данных регуляторов. Были определены модели биоинформационных программ, существующие внутри континуума регуляторных пептидов и медиаторов. Они позволили понять основные принципы функционирования множества эндогенных соединений, а также визуализировали каналы прицельного терапевтического управления биопроцессами. Были выявлены особенности системы сопряженного функционирования двух медиаторов дофамина и серотонина на нескольких различных физиологических уровнях, которые позволили обозначить природу результирующих векторов двух медиаторов.
Ключевые слова: регуляторный пептид, дофамин, серотонин, норадреналин, ацетилхолин.
ВВЕДЕНИЕ
Проблема взаимодействия различных регуляторных систем, обеспечивающих гомеостаз при изменяющихся внешних условиях существования организма, до настоящего времени далеко не исчерпана. Бурный прогресс молекулярной биологии, физиологии и медицины позволил за короткий период накопить огромный объем информации, которая определила качественные изменения в оценке деятельности всего организма: на молекулярном, клеточном и органно-системном уровне. Так, было выявлено, что в системе контроля многих жизненно важных процессов организма важную роль играют регуляторные пептиды (РП). Они могут сосуществовать с классическими медиаторами, модулируя и усиливая их активность. С одной стороны, каждый из пептидов обладает уникальным сочетанием эффектов, а с другой стороны, имеет перекрывающийся с остальными РП спектр биоактивностей. В совокупности все множество РП образует эффективный функциональный континуум, решающий множество задач управления [1]. Способность подавляющего большинства из них индуцировать и ингибировать выход других РП формирует разветвленную, взаимосопряженную систему регуляции биологических функций. Некоторые РП, изученные как факторы внутрен-
*Адресат для корреспонденции: 119899, Москва, Воробьевы горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, биологический факультет, кафедра физиологии человека и животных; тел.: 8 (495) 939-28-95; e-mail: svr.koroleva@gmail.com.
него подкрепления (ФВП) и эмоционально-положительных состояний, являются стимуляторами дофамина и снижают уровень депрессии.
Наряду с РП существует не менее важная группа других биологически активных эндогенных соединений (ЭнС), — непептидных медиаторов, участвующих в управлении и контроле многих жизненно важных процессов организма. Одна из первостепенных ролей в медиаторных процессах принадлежит системе биогенных аминов — дофамину ^А), норадреналину (НЕ) и серотонину (5-НТ), а также ацетилхолину (АСИ). Эти эндогенные регуляторы являются хорошо изученными и наиболее характерными представителями основных медиаторных систем ЦНС. Выявлено, что между различными РП и медиаторными системами организма существуют многочисленные индукционные связи, позволяющие формировать каскадные процессы.
К настоящему времени накопился очень большой объем исследовательских работ по анализу воздействия РП и медиаторов на различные параметры организма, а также по их индукционным взаимодействиям. Трудность систематизации и анализа таких экспериментальных данных обусловлена тем, что число известных РП животных и человека превышает уже 9000. Кроме того, большой спектр биоактивностей и индукционных эффектов РП и медиаторов приводит к тому, что каждая функция контролируется, как правило, множеством регуляторов.
Нами была предпринята попытка на основе огромного объема литературных данных по взаимодействиям РП и медиаторов сформировать представление как о структурно-функциональных особенностях континуума РП и медиаторов, так и визуализировать возможные информационные потоки регуляторных программ. Данная работа была инициирована академиком РАМН, профессором И.П. Ашмариным. Такое исследование особенностей сети перекрестных взаимодействий между эндогенными соединениями выявляет фундаментальные закономерности регуляторных систем и открывает возможности для прикладных фармакологических исследований в области биотехнологии и медицины.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
На основе анализа большого количества литературных источников преимущественно за период 1970—2010 гг. была создана база данных физиологических эффектов регуляторов для экспертной системы RegPep/BAC [2, 3]. Поиск литературы осуществлялся с использованием поисковых систем PubMed и различных библиотечных фондов.
Занесение экспериментальных данных по физиологическим и индукционным эффектам РП и медиаторов проводилось в соответствии со схемой, учитывающей следующие параметры: дозы и способ введения вещества, вид организма, орган-но-тканевые системы, направленность эффекта, рецепторные механизмы. Для оценки эффектов РП и медиаторов использовался полуколичественный подход: усиливающий эффект оценивался как (+1), ингибирующее воздействие как (—1) и отсутствие эффекта (или отсутствие литературных данных на настоящий момент) как 0.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Информационная база. В базу данных разработанной нами ранее экспертной системы Reg-Pep/BAC из различных литературных источников 1970—2010 гг. была занесена информация по физиологическим и индукционным эффектам 26 РП, относящихся к основным семействам РП: нейро-пептид Y (NPY), дельта-сон индуцирующий пептид (DSIP), кортиколиберин (CRF), вазоинтести-нальный пептид (VIP), адренокортикотропный гормон (ACTH), вазопрессин (VP), окситоцин (OT), бета-эндорфин (beta-End), лей-энкефалин (leu-Enk), натрийуретический пептид предсердия (ANP), вещество P (SP), галанин (Gal), альфа-ме-ланоцит стимулирующий гормон (alpha-MSH), пептид-ингибитор связывания диазепама (DBI), динорфин (Dyn), холецистокинин-8 (CCK-8), хо-лецистокинин-4 (CCK-4), пролактин (PL), сома-тостатин (SS), тиролиберин (TRH), гонадолибе-рин (GnRH), меланостатин (MIF-1), нейропептид
К (МРК), ангиотензин-П (АТ11), кальцитонин-ген-родственный пептид (CGRP), нейротензин (МТ). Каждый из перечисленных РП является наиболее известным и изученным представителем того или иного класса, отражающим основной спектр биологических активностей семейств.
Кроме того, в базу данных была сведена информация по физиологическим эффектам и индукционным воздействиям 4 непептидных медиаторов — дофамина, серотонина, норадреналина, ацетилхо-лина. Эти эндогенные регуляторы были открыты первыми в истории нейрофармакологии медиа-торных систем, и к настоящему моменту они хорошо изучены. Они наиболее полноценно характеризуют медиаторную систему организма, охватывая различные грани ее организации — структурную, функциональную и пространственно-временную. Такое эквивалентное отображение позволило оценить основные закономерности регулирования индукционных процессов медиаторами и дало реальное представление об особенностях функционирования их систем. В данной работе нами были проанализированы экспериментальные данные именно по медиаторам возбуждающего профиля. Это связанно с тем, что на настоящий момент в период лавинообразного накопления экспериментальных данных по эффектам регуляторов нет целостного представления об обобщенном функционировании РП-медиаторного континуума. И нам представлялось важным для начала оценить систему медиаторов одного профиля и сформировать какие-либо устойчивые представления о принципах функционирования столь полииерархической системы.
Таким образом, для оценки взаимодействий медиаторов с пулом РП и определения их роли в сопряженном контроле физиологических функций организма был проведен анализ на основании базы данных всех индуцирующих и ингибирующих взаимодействий внутри континуума регуляторов. Эквивалентное отображение системы непептидных медиаторов и основных семейств РП позволило оценить основные закономерности регулирования индукционных процессов эндогенными соединениями.
На основании созданной информационной базы были построены схемы перекрестных индуцирующих и ингибируюших влияний DA, МЕ, 5-НТ АСИ и пула РП (рис. 1—4 и табл. 1—8). Каждая стрелка данных схем обозначает принципиальную возможность реализации индуцирующего или ин-гибирующего взаимодействия регуляторов в определенных условиях (при различных дозах, видах введения и т.д.). Данные схемы являются отображением потенциальности взаимодействий РП и медиаторов, где разная направленность векторов влияний визуализирует возможные биоинформационные потоки внутри континуума регуляторов.
DBI
NPK
Gal
NPY
DSIP
SP
NT
CCK-4
CCK-8
ANP
a-MSH
MIF-I
CRF
DA
ACTH
AT-II
CGRP
VIP
beta-End
leu-Enk
Dyn
SS
TRH
GnRH
-------------
VP
OT
4-
PL
DBI
NPK
Gal
------------- NPY
DSIP
*
SP
NT
CCK-4
CCK-8
ANP
a-MSH
MIF-I
CRF
ACTH
AT-II
CGRP
VIP
beta-End
leu-Enk
Dyn
SS
TRH
GnRH
VP
* .
OT
♦ .
PL
Рис. 1. Схема взаимодействия DA с РП.
Рис. 2. Схема взаимодействия 5-HT с РП.
NE
ACh
DBI
NPK
Gal
NPY
DSIP SP
NT
CCK-4
CCK-8
ANP
a-MSH
MIF-I
CRF
ACTH
AT-II
CGRP
VIP
beta-End
leu-Enk
Dyn
SS
TRH
GnRH
VP
OT
PL
Рис. 3. Схема взаимодействия NE с РП. 5 НЕЙРОХИМИЯ том 29 № 2 2012
Рис. 4. Схема взаимодействия ACh с РП.
Таблица 1. Воздействие РП на уровень DA [4—7]
№ РП Направленность воздействия на DA
1 Gal + 1, -1
2 NPY + 1
3 DSIP 0
4 SP + 1
5 NT + 1
6 CCK-4 + 1, -1
7 CCK-8 + 1, -1
8 ANP 0
9 alpha-MSH + 1
10 MIF-1 + 1, -1
11 DBI 0
12 beta-End + 1, -1
13 Dyn -1
14 leu-Enk + 1, -1
15 CRF + 1, -1
16 ACTH 0
17 AT-II 0
18 NPK 0
19 CGRP 0
20 VIP 0
21 VP -1
22 OT +1, -1
23 P
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.