НЕИРОХИМИЯ, 2013, том 30, № 2, с. 103-108
= ОБЗОРЫ
УДК 612.115.3-615.273.53
ТИРОЛИБЕРИН: СТРУКТУРА, СИНТЕЗ, РЕЦЕПТОРЫ И ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
© 2013 г. М. Г. Голубева*
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, биологический факультет,
кафедра физиологии человека и животных Москва, Россия
В обзоре суммированы данные о структуре, синтезе и рецепторах к тиролиберину и приводятся основные физиологические эффекты пептида. Помимо основного действия пептида — влияние на освобождение тиреотропного гормона и влияние на некоторые функции ЦНС пептид влияет на многие физиологические функции организма. На основании данных литературы и результатов собственных исследований основной акцент в обзоре делается на участие пептида в регуляции микроциркуляции и прежде всего функций эритроцитов.
Ключевые слова: нейропептиды, тиролиберин, микроциркуляция, эритроциты.
Б01: 10.7868/81027813313020039
Особое место в исследованиях современных физиологов занимают вопросы, связанные с проблемами микроциркуляции мозга. В первую очередь этот интерес вызван ростом числа патологий мозга и прежде всего геморрагических и ишеми-ческих инсультов. Известно, что система микроциркуляции обеспечивает движение крови по микрососудам капиллярного типа. Состояние этой системы зависит как от статуса сосуда, так и от реологических свойств крови. В регуляции этих процессов самое активное участие принимают нейропептиды. Некоторые нейропептиды (се-макс, тиролиберин и др.) могут оказывать влияние на целый ряд функций центральной нервной системы. В основе всех этих изменений лежит их влияние на показатели микроциркуляции. Изучение структурных особенностей и физиологических функций регуляторных пептидов позволяет получить на их основе биологически активные соединения, способные направленно корректировать те или иные процессы в организме. Кроме того, изучение большого числа психорегуляторов обнаруживает помимо их ноотропного действия участие в системной регуляции ряда вегетативных функций. Большинство этих веществ относятся к группе регуляторных пептидов. К таким пептидам относится тиреотропин-релизинг—го-ромон (ТРГ) — пептидный гормон гипоталамуса, который является мощным стимулятором эмоци-
* Адресат для корреспонденции: 119991, Москва, Воробьевы горы, МГУ, биологический ф-т, кафедра физиологии человека и животных, тел.: 8 (495) 939-26-08; e-mail: mgolubeva46@mail.ru.
онального поведения, двигательной активности, дыхательного центра [1].
СТРОЕНИЕ, СИНТЕЗ И ОСНОВНЫЕ
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТРГ
Тиролиберин (тиротропин—рилизинг—гормон, ТРГ) — пептидный гормон гипоталамуса, обладает весьма широким спектром действия и синтезируется не только в ядрах гипоталамуса, но и в большинстве нейронов других структур нервной системы, а также в других тканях. Во многом это объясняется его стимулирующими эффектами на энергетический обмен совместно с йодсодержа-щими гормонами щитовидной железы. В аденоги-пофизе ТРГ в значительных количествах выделяется тирео- и кортикотропоцитами. ТРГ является распространенным медиатором центральной и вегетативной нервной системы и секретируется во многих структурах головного мозга [2].
СТРОЕНИЕ И СИНТЕЗ ТРГ
ТРГ был первым из гипофизарных гормонов с установленной химической структурой [3, 4], которая включает следующую последовательность аминокислот: pGlu-His-Pro-NH2 (мол. М. 362.42 Д). Это самый короткий пептид из сигнальных соединений гипоталамуса, благодаря чему он легко переносится трансмембранными транспортерами в цитоплазму тиреотропоцитов и других клеток. Вскоре после установления структуры он был синтезирован, причем биологическая активность
натурального и синтетического пептида оказалась идентичной [5].
Известно, что синтез и секреция ТРГ необходимы для поддержания нормальной работы щитовидной железы, поскольку он влияет на уровень тиреоидных гормонов в крови, которые в свою очередь, влияют на уровень ТРГ [6]. В экспериментах на животных показано, что он не требуется организму в эмбриогенезе для нормального функционирования тереотрофной функции и его действие необходимо в постнатальном периоде.
Видовых различий тиролиберин не имеет, в отличие от его молекулы-предшественника.
Синтез ТРГ осуществляется посредством посттрансляционного отщепления от большой молекулы предшественника (протиролиберина) [7—9]. Структура ДНК, кодирующая молекулу протиролиберина, была клонирована в 1990 г.
[10]. Установлено, что ген, ответственный за синтез протиролиберина человека, локализуется на 3-й хромосоме. Экспрессия гена ТРГ регулируется лептином, так как уменьшение уровня лептина снижает экспрессию гена, однако механизм, лежащий в основе этого процесса, до сих пор неясен [10].
Молекула протиролиберина человека включает в себя 242 аминокислотных остатка, аналогичная молекула протиролиберина у крысы — 255 аминокислотных остатков. В синтезе тироли-берина принимает участие фермент тиролибе-ринсинтаза, требующая присутствия АТФ и ионов магния. Данный фермент обнаружен в самых различных областях мозга.
Тиролиберин, как было отмечено выше, синтезируется во многих тканях и органах. Пептид широко представлен в различных отделах ЦНС. Важнейшее место образования этого гормона, которое следует указать, конечно же гипоталамус
[11]. Синтез тиролиберина происходит в клетках паравентрикулярного ядра гипоталамуса, а также в супрахиазматическом преоптическом ядре, дор-зомедиальном ядре и базолатеральном гипоталамусе. Аксоны, содержащие тиролиберин, выявляются в дорзомедиальном ядре, медиальной области паравентрикулярного ядра, а наибольшая их концентрация отмечается в области срединного возвышения. Интересно, что количество тиро-либерина, локализованного в гипоталамусе, составляет всего 30—32% от его содержания в мозге, остальные 70% приходятся на передний мозг, заднюю часть промежуточного мозга, задний мозг, ядра черепно-мозговых нервов, нейрогипофиз, эпифиз [12]. При этом тиролиберин выявляемый в различных частях ЦНС, не является продуктом секреции гипоталамуса. Кроме ЦНС пептид широко представлен в желудочно-кишечном тракте, выявляется также в плаценте, экстрактах различных опухолей, других органах и тканях. При по-
падании в кровь тиролиберин подвергается ферментативной инактивации. Период полужизни тиролиберина в плазме крови составляет около четырех минут.
Регуляция синтеза тиролиберина осуществляется несколькими различными путями и основана на принципе отрицательной обратной связи.
Пептид взаимодействует с холинергической, катехоламинергической, опиоидной, ГАМК-эр-гической системами. Так, блокатор холинорецеп-торов — атропин увеличивает содержание ТРГ в преоптической и септальной зонах, но снижает его содержание в гипоталамусе и гипофизе. Концентрация тиролиберина в цереброспинальной жидкости значительно увеличивалась у крыс, получавших атропин, по сравнению с контролем. Сходные эффекты наблюдались при использовании блокатора ацетилхолинэстеразы — азерина. Все это свидетельствует о наличии контроля активности тиролиберина со стороны холинэргиче-ской системы [13, 14].
РЕЦЕПТОРЫ ТИРОЛИБЕРИНА
Механизм действия ТРГ опосредован связыванием гормона со специфическими рецепторами и включает в себя, во-первых, активацию аде-нилатциклазы, с последующим образованием ц-АМФ, и во-вторых, активацию фосфатидилино-зитоловой системы, вызывающую фосфорилиро-вание протеинкиназ.
Рецептор к ТРГ некоторых видов животных и человека клонирован и относится к семейству се-мидоменных рецепторов, сопряженных с G-бел-ками. Число рецепторов тиролиберина и количество его м-РНК увеличиваются глюкокортикои-дами и уменьшаются тиреоидными гормонами [14]. Важная роль во взаимодействии пептида с рецептором принадлежит имидазольному кольцу гистидина. После связывания гормона с рецептором наблюдается повышение уровня внутриклеточного кальция, которое носит двухфазный характер: вначале быстрое повышение, затем продолжительное плато и второй пик повышения содержания внутриклеточного кальция. Первый пик связан с высвобождением инозитолтрифос-фата, второй — с открытием кальциевых каналов. Однако существуют данные, которые позволяют считать повышение ц-АМФ, наблюдаемое после воздействия тиролиберина, не первичным, а вторичным феноменом стимулирующего влияния на образование ц-АМФ вторичных мессенджеров фосфатидилинозитоловой системы. В мембране клетки-мишени ТРГ способен рецептор-зависимо активировать гуанилатциклазу и фосфолипазу С (последнюю — через Gq-белки) [15, 16]. В митохондриях адипоцитов тиролиберин стимулирует процессы окисления (липолиз) и термогенез.
Ядерные рецепторы тиролиберина участвуют в экспрессии генов плацентарных лактогенов и со-матотропина, что является одной из причин акромегалии.
ДЕЙСТВИЕ ТРГ НА КЛЕТОЧНЫЕ МЕМБРАНЫ
Кроме взаимодействия с рецепторами тироли-берин способен оказывать влияние на функционирование клетки при помощи неспецифического встраивания в мембрану [16].
Как уже было отмечено, ТРГ обладает способностью легко переноситься через клеточную мембрану. Внутриклеточные рецепторы для ТРГ обнаружены в плазмалемме, митохондриях и ядре [17, 18]. Показано, что он уменьшает микровязкость липидного компонента биологических мембран, а кроме того, приводит к изменению температуры структурных переходов мембраны [19]. ТРГ способен оказывать действие на мембраны при помощи различных механизмов, причем тип воздействия данного пептида на мембрану зависит от его концентрации. Во-первых, тиролиберин, воздействуя через лиганд-рецепторный путь и модифицируя параметры системы регуляции пере-кисного окисления липидов (ПОЛ), изменяет устойчивость мембраны к повреждающим агентам при различных патологических состояниях. Такой тип воздействия характерен для концентраций 109—1011 М. Во-вторых, тиролиберин в физиологических концентрациях 10-4—10-7 М способен неспецифически встраиваться в мембрану, изменяя ее физические параметры [16].
ВЛИЯНИЕ ТРГ НА ЭРИТРОЦИТЫ
Как уже отмечалось выше, огромное значение в поддержании нормальной микроциркуляции играют эритроциты. Деформируемость является важнейшим свойством эритроцитов, обусловливающим их способность выпо
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.