Биологические науки Биофизика
Черезов А. Е., кандидат философских наук, доцент
ТКАНЕВАЯ ПАТОЛОГИЯ В СВЕТЕ ИДЕЙ САМООРГАНИЗАЦИИ
Проблема стабильности ткани и её нарушения позволяет переосмыслить механизм тканевой патологии, связанный с нарушением клеточной пролиферацией и функциональной недостаточностью.В зависимости от степени отклонения, система тканевого гомеостаза усиливает пролиферацию клеток, либо ингибирует деление стволовых и комитированных клеток.
Особый интерес имеют, - «динамические болезни», которые вызываются не инфекционными патогенами, а нарушениями временной организации биологических подсистем. Изучение динамики систем с обратной связью в регуляции гемопоэза привели к признанию, что у пациентов с заболеванием крови можно ожидать появление колебаний и хаотической динамики.
Основная функция ритмов - адаптация к прогнозируемым изменениям окружающей среды, включая их предвосхищение. Согласно А. Гольдбетеру, когда среда непредсказуемо изменяется, ритмы быстро реагируют и обеспечивают повышенную гибкость [4].
Физиологические ритмы на клеточном, тканевом, организменном уровне составляют основу жизни. Согласно Гольдбетеру нормальная динамика в здоровом организме имеет «хаотическую» природу, а болезнь связана с периодическим поведением.
Стабильность тканевого гомеостаза имеет временные и функциональные ограничения, -его разрушение обусловлено выходом за пределы допустимых воздействий. Нарушение обратной связи между делением стволовых и гибелью дифференцированных клеток выступает как общая причина тканевой патологии.
Динамика тканевой патологии состоит из нескольких фаз: 1. развития тканевой недостаточности как следствии эмбрионализации клеток; 2. разрушения тканевого гомеостаза и выходом из-под контроля стволовых клеток. Первая фаза разрушения ткани, способна переходить во вторую, но может стабилизироваться в зависимости от уровня «канцерогенного профиля».
Теория онкогена исходит из того, что в результате мутаций онкогенов, клетка приобретает злокачественные свойства, что определяет неконтролируемый рост. Согласно тканевой теории, в результате канцерогенного воздействия, усиливается гибель клеток, развивается компенсаторная пролиферация, вызывающая прогрессирующую эмбрионализацию, что разрушает отрицательную обратную связь, поскольку такие клетки не производят кейлоны, репрессирующие стволовые клетки. Особые свойства стволовых клеток (аутокринная стимуляция митоза, иммортализация, активность онкогенов, активность теломеразы) делает их потенциально злокачественными.
Мутации выступают как фактор канцерогенеза, однако они не прямо трансформируют клетку. В результате усиления апоптоза увеличивается пролиферация и эмбрионализация ткани, которая разрушает тканевой гомеостаз. На пути мутаций и других патологий клетки стоят механизмы защиты, - апоптоз и компенсаторная пролиферация. Их можно сравнить с неспецифической реакцией - стресса Г. Селье. Не зависимо от характера повреждения, апоп-тоз уничтожает мутировавшие клетки, а компенсаторная пролиферация восстанавливает клеточные потери. В этом проявляется механизм «общего знаменателя».
Как показал У. Гиббс, идея мутационного механизма трансформации клетки, лежащая в основе теории онкогена, оказалась несостоятельной и опровергается фактами [2].
Альтернативная причина связана с разрушением тканевого гомеостаза в результате хронической пролиферации и прогрессирующей эмбрионализации ткани. Низкодифференциро-
ванные клетки, не производят кейлоны и другие ингибиторы стволовых клеток, поэтому при разрушении обратной связи, стволовые клетки приобретают свойства неконтролируемого роста.
Тканевая модель [8] основана на механизме разрушения гомеостаза в результате хронической пролиферации и выхода из-под контроля стволовых клеток. Высокие функциональные нагрузки, канцерогенное воздействие и мутации инициируют апоптоз, что вызывает компенсаторную пролиферацию и эмбрионализацию. Пул дифференцированных клеток уменьшается, происходит репопуляция за счет молодых клеток. Низкодифференцированные клетки характеризуются снижением разнообразия синтезируемых белков, ферментов, рецепторов на клеточной мембране. Прогрессирующая эмбрионализация лежит в основе развития функциональной недостаточности тканей. Хроническая пролиферация и дедифференцировка клеток становятся причиной атеросклероза, сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета.
Что же представляет собой тканевый гомеостаз и какова его роль в опухолеобразовании? Ткани в организме состоят из элементарных иерархических клеточных ансамблей, которые можно назвать клеточной сетью. В основании каждой иерархической сети лежит стволовая клетка, а периферию составляют дифференцированные клетки. Зрелые клетки, продуцируя кейлоны и другие ингибиторы, контролируют деление стволовых клоногенных клеток.
Согласно Bullogh (1967), выдвинувшего концепцию тканевых ингибиторов, ткань поддерживается кейлонами, в качестве отрицательной обратной связи, и факторами роста, стимулирующими пролиферацию клоногенных клеток [11].
Ткань состоит из структурно-функциональных единиц, которые формируются путем самоорганизации клеточных элементов. Эти элементы способны к самоподдержанию и создают нишу для стволовых клеток. Благодаря поддержанию асимметричной кинетики пролиферации стволовой клетки, они представляют собой барьер для бесконтрольного размножения [7].
В последнее время, американские онкологи М. Кларк, М. Бекер [5] и У.Гиббс [2] получили данные, свидетельствующие о том, что истинно раковыми могут считаться небольшая группа клеток называемых стволовыми раковыми клетками.
Какую роль в организме играют стволовые клетки? Тканевый гомеостаз, обеспечивающий постоянство популяций функционирующих клеток, действует в соответствии с потребностями органов. Потребность в обновлении тканей питают пулы самоподдерживающихся стволовых клеток.
Примером такой самоорганизующейся сети служит образование клеток крови и иммунной системы. Родоначальниками всех клеток крови служат гемопоэтические стволовые клетки, находящиеся в костном мозге, которых насчитывается менее 0,01% от общего числа клеток костного мозга человека. Каждая из них дает начало более многочисленным популяциям более специализированных родоначальных клеток. Стволовые же клетки остаются недифференцированными благодаря способности к асимметричному делению: стволовая клетка делится на две дочерние, но дифференцировку проходит только одна из клеток.
Американские онкологи М. Кларк, М. Бекер, У. Гиббс развивают «стволовую» модель канцерогенеза. Механизм трансформации связывается с теорией онкогена, предполагающей мутации в онкогенах.
Тканевая теория исходит из того, что для выхода из-под контроля стволовой клетки необходимо нарушение тканевого гомеостаза, а не мутации онкогенов в стволовой клетке.
Какая из альтернативных версий выживет? Если мутации не являются причиной трансформации, то раковые клетки должны обладать способностью к нормализации в результате дифференцировки. Данные о непричастности мутаций к активизации онкогенов по существу меняет онкологическую парадигму. Приведем точку зрения Г.И. Абелева, он пишет: «Реверсии низкодифференцированных опухолевых клеток к высокодифференцированным формам был показан для культур гепатоцитов и рака молочной железы... Почему карциномы не утрачивают эту способность, сказать в настоящее время невозможно»[1].
В особых условиях нормальные стволовые клетки без мутаций проявляют злокачественность. Так, Шпеман трансплантировал недетерминированные клетки бластулы в полость тела лягушки и наблюдал как они делятся без дифференцировки и прорастают в окружающие ткани [12].
Данные, опровергающие роль мутаций в онкогенезе, получил израильский ученый Л. Сакс: «Восстанавливаются ли нормальное состояние хромосом в лейкемических клетках, в которых искусственно вызваны дифференцировка... Происходит коррекция генетических дефектов или же развитие клетки переключается со злокачественного на нормальное «в обход»... нарушений? ...аномалии хромосом сохраняются. Следовательно, с помощью индукции дифференцировки остановка злокачественного роста достигается «в обход» ... дефектов, которые нарушили ... ход событий дифференцировки» [6].
Вывод Л. Сакса о том, что нормализация раковых клеток достигается «в обход» мутаций, которые предположительно вызвали трансформацию, означает отсутствие прямой связи между трансформацией и мутациями.
В связи с открытием новых данных, теория онкогена подверглась критике. Ученому из Мичиганского университета Мухамед Аль-Хадж удалось идентифицировать группу клеток из раковой опухоли молочной железы, обладающих способностью индуцировать образование новых опухолей. Десятки сотен других клеток, выделенных из опухолей того же типа такого эффекта не дали [2].
Гиббс У. считает, что если данные Мухамед Аль-Хадж и Джона Дика подтвердятся, будет обоснована гипотеза Дж.Дика, что именно эти клетки ответственны за рак, то мутационной теории будет нанесен удар. Анализируя полученные данные, У.Гиббс пишет: « Если мутации возникшие в клетке, действительно передаются всем потомкам. то почему ... агрессивными оказываются только некоторые из них?...При некоторых формах рака гены-онкосупрессоры вообще не несут мутаций...гипотеза «онкогены/онкосупрессоры» также не выдержала испытания...обнаружилось множество несоответствий с теорией, согласно которой первопричиной. всех онкологических заболеваний являются мутации в специфических генах» [2].
Что означает для организма эмбрионализация стенок кровеносных сосудов? Дедиффе-ренцированные клетки теряют специфические ферменты, поэтому они переходят к другому виду энергетического обмена, характерного для примитивных одноклеточных организмов. Усвоение сахаров нарушается, что является причиной сахарного диабета.
Другой аспект дедифференцировки клеток связан с нарушением синтеза ферментов, ка-таболизирующих жиры. Поскольку липопротеиды не могут усваиваться, они накапливаются на внешней стенке клеток кровеносных сосудов, в результате образуются атеросклеротиче-ские бляшки [9].
Изменение типа энергетики приводит к
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.