РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2010, том 4(13), №4, с. 343-351
ЦИТОКИНОВЫЙ СТАТУС БЕРЕМЕННЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ (Обзор литературы)
Н.В. Колесникова
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия
В статье представлен обзор современных научных данных о роли цитокинов при развитии физиологической беременности (регуляциия практически всех этапов гестационного процесса: имплантацию бластоцисты, рост плаценты и плода, продукцию гормонов плацентой, апоптоз клеток, созревание шейки матки и механизм родового процесса, имплантация эмбриона, сохранение беременности), а также о роли нарушения цитокинового баланса в развитии патологии беременности. При этом важным пусковым иммунологическим механизмом развития фетоплацентарной недостаточности (ФПН) принято считать переключение иммунного ответа с ТЬ2- на ТЫ-тип, а также нарушение соотношения про- и противовоспалительных цитокинов.
Ключевые слова: цитокины, плацента, фетоплацентарная недостаточность
В сложной сети регуляции иммунного ответа материнского организма на антигены плода большую роль играет плацента и вырабатываемые ею иммуномодулирующие медиаторы [46, 2, 38]. Известно, что в процессе физиологического развития плаценты происходят значительные изменения продукции биохимических компонентов внутри- и межклеточной регуляции: факторов роста и интерлейкинов, а также вазоактивных соединений, участвующих в становлении маточного и фетопла-центарного кровотока [16, 26]. Наряду с воздействием на овариальную функцию, клетки иммунной системы и продуцируемые ими ци-токины, выполняют важную роль в подготовке эндометрия к имплантации эмбриона и впоследствии — в сохранении беременности [48]. При этом степень метаболических изменений, направленных на создание оптимальных условий для развития плаценты и плода, различна в разные периоды гестации, а осложненная беременность развивается на фоне дисбаланса в хорионе и плаценте факторов роста и интер-лейкинов, а также сдвига в соотношении вазо-дилататоров и вазоконстрикторов, нарушаю-
Адрес: 350065 г. Краснодар, ул. Седина,4 E-mail: troickaya@rambler.ru
щих процессы метаболического обеспечения плацентации, ангиогенеза и дальнейшего развития плаценты.
В настоящее время становится все более очевидным, что защитная реакция плода от повреждающего материнского иммунного ответа основана на сложном механизме перестройки иммунного статуса беременной женщины, и что сообщение между различными шагами перестройки осуществляется посредством цитокинов [36, 38]. При этом активными продуцентами цитокинов, регулирующих направленность иммунного ответа при беременности (1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-12, ШЫ-у) являются децидуальные макрофаги и сами децидуальные клетки [45, 38]. Однако оценка регулирующей роли цитокинов в ходе беременности сама по себе представляет сложную методическую задачу, так как цитокины не только участвуют в регуляции иммунного ответа, но и сами взаимодействуют друг с другом, испытывая влияние со стороны клеточного и гуморального иммунитета и факторов нейро-гуморальной системы.
В репродуктивных процессах участвует широкий спектр цитокинов, обеспечивающих в норме сохранение и развитие плода и регулирующих практически все этапы гестационного
процесса: имплантацию бластоцисты, рост плаценты и плода, продукцию гормонов плацентой, апоптоз клеток, созревание шейки матки и механизм родового процесса [38, 56, 64, 71, 52]. Исследованиями Крукиер И. И. [16] показано, что развитие плаценты при физиологической беременности сопровождается повышением продукции плацентарных интерлейкинов и TNF-a, достигающим наибольших значений к 19-20 неделям; в последующем степень продукции этих цитокинов снижается, однако в большинстве случаев остается выше начальных величин (в 6-10 недель). Обязательным условием для физиологического течения беременности является индукция толерантности к аллоанти-генам плода, что достигается за счет формирования гестационной иммуносупрессии, однако, механизмы ее формирования остаются во многом неясными. Наибольшее значение придается активной цитокин-опосредованной супрессии, обусловленной смещением ци-токинового баланса в сторону продукции ТИ2-иммуносупрессорных медиаторов: ин-терлейкина 4 (1Ь-4), интерлейкина 10 (1Ь-10) и трансформирующего фактора роста (TGF-P) [66-69, 72]. Указанный феномен переключения представляется чрезвычайно важным, поскольку доминирование продукции ТЫ-цитокинов сопряжено с патологическим характером ге-стации, в частности, с преждевременным прерыванием беременности [69, 70, 72, 30]. Повышенный уровень ТЫ-цитокинов отмечается и при гестозе [35, 50, 51, 61, 62]. Таким образом, сегодня доказано, что стимуляция иммунной системы матери антигенами трофобласта предполагает наличие механизмов, ограничивающих иммунный ответ, обеспечивающих имму-нопротекцию зародыша, среди которых имеет место механизм цитокинового сдвига: после оплодотворения происходит устойчивое смещение равновесия ТЫ/ТЪ2 в сторону противовоспалительного ТИ2. Кроме того, основной фактор эндотелиальных клеток (VEGF), тром-бопоэтин и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GМ-CSF) участвуют в различных стадиях развития беременности в норме, а также при эклампсии и других угрожающих патологиях беременности [71]. Для децидуальной оболочки при нормально протекающей беременности характерна секреция цитокинов ТИ2-типа (1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-10), тогда как цитокины ТЫ-типа (1Ь-2, №N-7, Т№-а) нарушают развитие эмбриона и рост
трофобласта за счет активации клеточного звена иммунитета и развития реакции отторжения плода [54, 71, 56]. Высокая концентрация Th1-цитокинов обнаруживается при спонтанных экспериментальных абортах и неразвивающейся беременности у мышей, и, кроме того, продемонстрирована их связь с привычным невынашиванием у человека [54]. Исследованиями Талаева Ю.В. и соавт. [39] показано, что клетки цитотрофобласта, полученные из образцов плацент со сроком гестации 6-11 нед., оказывают значительное влияние на процесс созревания дендритных клеток, изменяя их морфологию и функциональные свойства: они частично утрачивают свою способность стимулировать продукцию интерферона-у — ключевого цитокина Т-хелперов первого типа. Трофобласт из ранней плаценты не изменяет способность дендритных клеток стимулировать пролиферацию алло генных лимфоцитов. Полученные данные, таким образом, свидетельствуют о возможности вовлечения дендритных клеток в формирование цитокинового сдвига беременности.
Моноциты периферической крови женщин с физиологически протекающей беременностью при стимуляции их in vitro антигенами трофобласта также усиливают продукцию IL-4 и IL-10 и снижают продукцию IL-2 и IFN-y со смещением равновесия в сторону ^2-клеток. В целом ТЫ/1Ъ2-модель цитокиновой секреции во время гестации объясняет специфический иммунный статус беременности, как особо возросшую чувствительность к инфекциям, требующую TM-тип иммунного реагирования для защиты и вызванного беременностью системного смещения в сторону продукции антител с конкурентным снижением гиперчувствительности замедленного типа и реактивности NK-клеток. Изменение содержания цитокинов в разные сроки физиологической гестации, может играть важную роль в становлении плаценты как полноценного органа. Изучение в динамике развития физиологической беременности содержания TNF-a и IL-1 р в цервикальной слизи не обнаруживает достоверных различий между ними, что указывает на отсутствие зависимости уровня провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-1Р), от длительности гестационно-го периода, зрелости плода. В тоже время более чем 60-кратное увеличение концентрации TNF-a в цервикальной слизи в первом перио-
де родов позволил сделать заключение о том, что непосредственно родовой процесс также сопровождается существенными изменениями в иммунологическом статусе беременной. При этом уровень TNF-a в цервикальной слизи может быть маркером наступившего прерывания беременности. В отличие от содержания TNF-a в цервикальной слизи, уровень IL-1 ß с наступлением родов оставался таким же, как во время беременности. Отсутствие параллелизма в концентрациях цитоки-нов во время родов, относящихся к одной общей группе провоспалительных цитокинов, указывает на наличие существенных различий в механизмах их действия.
Уровень некоторых цитокинов в эндометрии напрямую зависит от содержания половых стероидов [13, 25, 45]. Например, концентрации IL-8 или моноцитарного хемоат-трактантного белка 1-го типа (MCP-1) снижаются в секреторную фазу цикла под влиянием нарастающего уровня прогестерона. Между тем секреция далеко не всех цитокинов, участвующих в процессе имплантации, зависит от гормонального статуса матери. Так, уровень IL-10, секретируемого на уровне маточно-плацентарного барьера и обеспечивающего контроль над иммунным ответом, направленным на элиминацию плода, не зависит от содержания стероидных гормонов, но в то же время отмечается его существенное повышение при возрастании концентрации IL-1ß.
Согласно современным представлениям важную роль в развитии патологии беременности отводят иммунным нарушениям [41, 43, 50, 53]. Если баланс цитокинов в матке при физиологической беременности поддерживается за счет сложных взаимоотношений между клетками фетоплацентарного комплекса и их продуктами, то нарушение этого равновесия может привести к осложнениям беременности и её преждевременному прерыванию [27]. Примерно в 90% случаев причиной нарушения развития беременности и формирования эмбриона и плода являются эпигенетические нарушения, в том числе стойкие изменения в системе иммунорегуляции беременности [66, 28, 33]. Если при физиологической беременности имеет место включение фетопротектив-ных механизмов, активирующих иммунную систему в направлении синтеза цитокинов ТИ2-типа, оказывающих модулирующее влияние на ТЫ-зависимый иммунный ответ, то при
патологически протекающей беременности на фоне повышения уровня провоспалитель-ных цитокинов в разные сроки гестации происходит снижение уровня провоспалительных цитокинов, в частности, IL-10 или IL-4 [44].
Многими исследованиями показано, ч
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.