УСПЕХИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК, 2007, том 38, № 3, с. 40-46
УДК 61228
ЦИТОКИНЫ - ФАКТОРЫ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ РЕГУЛЯЦИИ
© 2007 г. А. Ф. Повещенко, В. В. Абрамов, В. А. Козлов
ГУ НИИ КИ СО РАМН, Новосибирск
Данный обзор посвящен изучению роли цитокинов в иммунной, нервной и эндокринной системах. Описаны пути действия цитокинов в головном мозге. Обсуждаются нейротрофические и поведенческие эффекты цитокинов в головном мозге и механизмы их действия. Акцентируется, что существуют группы цитокинов, которые преимущественно проявляют активность, действуя в иммунной системе, другие группы цитокинов наиболее активны в нервной системе, выполняя нейротрофиче-скую, нейропротективную функции и влияют на поведение или экспрессируются и продуцируются в эндокринной системе и в большей степени функционируют как гормоны. Обсуждаются новые подходы к функциональной классификации цитокинов.
ВВЕДЕНИЕ
Цитокины, первоначально описанные в иммунной системе, оказалось, играют важную роль в нервной и эндокринной системах. Цитокины могут не только проникать в нервную систему, но и синтезироваться клетками ЦНС. Иммунорегу-ляторные свойства цитокинов описаны более подробно, чем их роль в нервной и эндокринной системах, где эта роль значительна.
ПРОДУКЦИЯ ЦИТОКИНОВ В ЦНС ПОД ДЕЙСТВИЕМ ИММУННЫХ СТИМУЛОВ
В настоящее время хорошо известно, что развитие иммунного ответа под действием периферического (внутрибрюшинного и внутривенного) введения ЛПС приводит к продукции провоспали-тельных цитокинов, прежде всего интерлейкина-1в (ИЛ-1 в) в головном мозге. Эти данные подтверждают идею о том, что периферические иммунные стимулы воздействуют на функции головного мозга и "включают" в нем локальный синтез провоспалительных цитокинов. Клетки головного мозга - нейроны, микроглиальные, эн-дотелиальные клетки, астроциты могут продуцировать ИЛ-1 в в ответ на антигенные стимулы. Например, периферически вводимый эндотоксин липополисахарид (ЛПС) стимулирует ИЛ-1 в в гипоталамусе крыс. Главным источником мРНК ИЛ-1 в в головном мозге после внутрибрюшинного введения ЛПС являются клетки микроглии [13]. Центральное введение антигенных стимулов вызывает подобные изменения в ЦНС, так ЛПС, введенный в мышиный стриатум, индуцирует экспрессию мРНК ИЛ-1 в, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейки-на-12 (ИЛ-12), рецепторы первого типа для ИЛ-1, т.е. в мозге экспрессируются те же цитокины, что и при воспалении на периферии [54]. Как цен-
тральное (внутрижелудочковое), так и периферическое (внутрибрюшинное) введение ЛПС приводит к индукции ИЛ-1 в различных регионах мозга (мозжечок, кора головного мозга, ствол мозга, диэнцефалон или гиппокамп), т.е. ИЛ-1 секрети-руется клетками головного мозга и обнаруживается в экстраклеточной жидкости во многих регионах мозга после иммунных стимулов, действующих как с периферии, так и в самом мозге.
ЦИТОКИНЫ И ИХ РЕЦЕПТОРЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ И ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ
В настоящее время не вызывает сомнения факт, что цитокины могут проникать в головной мозг через гематоэнцефалический барьер. Описаны различные механизмы проникновения цитокинов в головной мозг. Наиболее часто описывают проникновение в головной мозг цитокинов через циркумвентрикулярные органы, которые представляют собой структуры мозга, в которых нейроны и глия могут прямо контактировать с циркулирующими в крови субстанциями. Это, однако, не означает, что гематоэнцефалический барьер не существует вовсе. Экспрессия и продукция цитокинов в ЦНС гораздо меньше, чем в иммунной системе. Присутствие же цитокинов в ЦНС в тех же количествах, что и в клетках, органах и тканях иммунной системы, было бы не физиологично, губительно для ЦНС. При этом увеличение уровня цитокинов, например, ИЛ-1 в иммунной системе индуцирует синтез и увеличение уровня ИЛ-1 в ЦНС.
Так мРНК и белок ИЛ-1 конститутивно экспрессируются в очень малых количествах и индуцируются после действия антигенных стимулов, например, липополисахарида E. coli (ЛПС) в моз-
ге человека и животных [11]. Главный источник ИЛ-1 в мозге микроглия, хотя нейроны и астроци-ты также его продуцируют. Эффекты ИЛ-1 в центральной нервной системе разнообразны: это прежде всего индукция температуры, сна, анорек-сии. ИЛ-1 стимулирует продукцию в ЦНС нейро-пептидов и других соединений: простагландин Е2 (ПГЕ2),циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), действующих часто как нейротрансмиттеры. ИЛ-1 стимулирует продукцию многих цитокинов в головном мозге человека ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, транформирующий ростовой фактор (ТРФ-Р1), гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор ГМ-КСФ, гранулоцитар-ный колониестимулирующий фактор Г-КСФ, которые продуцируются астроцитами [4, 8, 9, 36, 60]. Хорошо известны нейротрофические функции цитокинов в головном мозге. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) и его рецептор так же, как и ИЛ-1, представлены в головном мозге и регулируют рост и функционирование нервных клеток [23, 35]. мРНК интерлейкина-3 (ИЛ-3) экспрессируется в нейронах, астроцитах и микроглиальных клетках взрослых мышей, особенно в гиппокампе. ИЛ-3 оказывал нейротрофический эффект на холинэр-гические нейроны in vitro и in vivo [28]. Для интер-лейкина-4 (ИЛ-4) в головном мозге также показана экспрессия мРНК рецепторов в микроглиальных клетках [50]. ИЛ-4 обладает нейротрофическим эффектом in vitro [56]. ИЛ-4 ингибирует индуцированную интерферона-у (ИФН-у) экспрессию HLA-DR в микроглиальных клетках и увеличивает экспрессию Fc-рецепторов на микроглиальных клетках, индуцирует пролиферацию микроглиальных клеток [56]. Интерлейкин-5 (ИЛ-5) определяется в мышиных астроцитах и микроглие in vitro, а его рецептор не определяется [50]. Астро-циты и микроглия могут синтезировать ИЛ-6 под действием стимуляции ИЛ-6, ЛПС или ФНО-а [37]. мРНК ИЛ-6 и его рецептора были обнаружены в пирамидальных клетках СА1-СА4 слоев и в гранулярных клетках зубчатой извилины гиппо-кампа крыс [52]. ИЛ-6 индуцирует секрецию астроцитами фактора роста нервов и нейрональную дифференцировку [39]. Астроциты продуцируют ИЛ-6 после гипоксии, что приводит к увеличению выживания клеток головного мозга после воздействия на них гипоксического ишемического инсульта. Эти исследования показывают, что ИЛ-6 действует в головном мозге, как нейротрофический фактор. Кроме того, ИЛ-6 подобно ИЛ-1 обладает сомногенным эффектом. ФНО-а синтезируется астроцитами, микроглией нейронами, и его уровень увеличивается в ответ на травму мозга [37]. Идентифицированы ФНО-рецепторы в стволе мозга, таламусе, базальных ганглиях, коре и мозжечке у мышей [37]. ФНО-рецепторы были обнаружены на астроцитах и микроглие. В астро-
цитах ФНО-а индуцирует продукцию ИЛ-6, ГМ-КСФ, Г-КСФ, увеличивает экспрессию молекул II класса главного комплекса гистосовместимо-сти и индуцирует пролиферацию [4]. В микроглие ФНО-а индуцирует продукцию ИЛ-1 [4]. ИФН-у синтезируется астроцитами головного мозга. Астроциты и микроглия экспрессируют рецепторы к ИФН-у. ИФН-у индуцирует экспрессию молекул I и II класса и в том, и в другом типе клеток. ИФН-у индуцирует продукцию ФНО-а и ИЛ-6 астроцитами, пролиферацию последних in vitro [41]. В головном мозге достоверно показано наличие 3 из 5 изоформ ТРФ-р. Это с 1 по 3 изофор-мы [16], которые синтезируются астроцитами, олигодендроцитами и микроглией [18]. ИЛ-1 а стимулирует продукцию ТРФ-в в этих клетках in vitro и in vivo [18]. Ряд результатов показывает, что экспрессия гена ТРФ-в в глиальных клетках регулируется ИЛ-1. ТРФ-в вместе с ИЛ-1 а может модулировать активность как астроцитов, так и микроглии. ТРФ-в ингибирует пролиферацию и дифференцировку астроцитов [58]. Кроме того, ТРФ-в ингибирует индуцированную ИФН-у экспрессию молекул II класса MHC и продукцию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а клетками микроглии [57]. ИФН-^1 супрессирует пролиферацию клеток микроглии, индуцированную ГМ-КСФ и М-КСФ. Наблюдения показывают, что ТРФ-в может ин-гибировать воспалительные процессы в мозге и ограничивать деструктивные последствия нейро-нальной травмы [57] и обладает прямыми нейро-трофическими эффектами [45].
Нейропротективными свойствами обладает ИЛ-10, так определенно доказано, высокий уровень ИЛ-10 в сыворотке крови сопряжен с более благоприятным течением и исходом ишемическо-го инсульта [3].
Г-КСФ и его рецептор экспрессируются нейронами. Г-КСФ индуцирует дифференцировку нейронов, препятствует повреждению нейронов при ишемии. Г-КСФ считается потенциально, новым средством для лечения нейродегенератив-ных заболеваний [51].
Значительный интерес представляют данные о роли в головном мозге гормона эритропоэтина и его рецептора. Известно, что эритропоэтин (ЭП) - контролирует эритропоэз у млекопитающих, стимулирует пролиферацию эритроидных клеток [31], их дифференцировку [38] и ингиби-рует апоптоз [30]. Рецептор к эритропоэтину (ЭП-Р) активно функционирует на этапе проведения дифференцировочного, пролиферативного и антиапоптотического сигналов [33]. Кроме того, было показано, наличие рецептора к эритропоэти-ну и продукция эритропоэтина в эмбриональном мозге у мышей. Позднее было показано наличие ЭП-Р и продукция ЭП в астроцитах развивающегося человеческого мозга в эмбриональном, а за-
тем и в постнатальном периоде. Вероятно, ЭП функционирует аутокринным и паракринным образом, важен для развития нервной системы и поддержания ее гомеостаза в течение жизни. В настоящее время многочисленными работами достоверно доказано, что эритропоэтин и его рецептор экспрессируется и продуцируется в головном мозге млекопитающих и выполняет нейропротек-тивную функцию при травме мозга, вызванной гипоксией и ишемией. Обнаружено значительное сокращение объема инфаркта головного мозга на 47% у мышей, которым вводили ЭП за 24 ч до индукции церебральной ишемии. Очевидно, что ЭП и его рецептор составляют единый протек-тивный механизм, который предохраняет мозг от повреждения вследствие уменьшения тока крови, причем этот механизм может быть индуцирован внутрицеребральным введением рекомбинантно-го ЭП. Эритропоэтин - тканевый протективный цитокин не только при ише
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.